¿Puede un medicamento para el cáncer ayudar en una rara complicación inflamatoria?
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es una condición inflamatoria grave y potencialmente mortal. Entre los diferentes tipos de HLH secundaria (sHLH), la HLH maligna (M-HLH) es una de las más comunes, especialmente en adultos. Esta complicación puede aparecer como la primera manifestación de una enfermedad maligna, conocida como «HLH desencadenada por malignidad», o en el contexto de la inmunosupresión causada por la quimioterapia, llamada «HLH durante la quimioterapia» o Ch-HLH. En la mayoría de los casos, la Ch-HLH se desarrolla junto con infecciones provocadas por la inmunosupresión inducida por la quimioterapia. Bacterias, hongos y virus pueden contribuir al inicio de la Ch-HLH. Los pacientes con M-HLH y Ch-HLH tienen tasas de supervivencia bajas, con una mediana de supervivencia que oscila entre 0.9 y 1.2 años y tasas de supervivencia a 6 meses del 67% y 63%, respectivamente. No existe un consenso sobre el tratamiento de la Ch-HLH, que varía desde posponer la quimioterapia hasta terapias agresivas basadas en etopósido. El inhibidor de JAK1/2 (Janus Kinasa 1/2) ruxolitinib ha mostrado potencial en el tratamiento de la HLH al suprimir las tormentas de factores inflamatorios mediante la inhibición de la vía JAK-STAT (transductor de señal y activador de transcripción). Su eficacia se ha demostrado en modelos de ratón con HLH y en algunos casos clínicos.
Este artículo presenta un caso raro del uso de ruxolitinib en la HLH asociada al virus de Epstein-Barr (EBV) durante el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML). Una mujer de 30 años fue ingresada en el hospital por fatiga. El examen físico no reveló hallazgos significativos. Los análisis de sangre mostraron citopenia, y un frotis de médula ósea reveló AML con 21% de blastos (células inmaduras). La paciente tenía una mutación en la nucleofosmina 1 (NPM1) pero no una mutación en la tirosina quinasa 3 (FLT3-ITD). Fue diagnosticada con AML (M2) con mutación en NPM1 (grupo de bajo riesgo). Se le administró el régimen de aclarubicina + citarabina + factor estimulante de colonias de granulocitos humanos recombinante (CAG). Debido a la severa supresión de la médula ósea y la infección, la quimioterapia se interrumpió el día 13. La evaluación post-quimioterapia mostró remisión en la médula ósea. A petición de la paciente y su familia, se suspendió la quimioterapia. Siete meses después, recayó con 34% de blastos, y se inició otro régimen CAG. Logró la remisión nuevamente y detuvo la quimioterapia. Seis meses después, recayó por segunda vez, y el examen cromosómico mostró anomalías (47, XX, +4[11]/46, XX [9]). La estrategia de tratamiento se ajustó a ácido retinoico + ácido arsenioso + dasatinib + factor estimulante de colonias de granulocitos. Después de la quimioterapia, experimentó supresión de médula ósea de nivel IV y fiebre persistente (temperatura máxima = 40.5°C). Los análisis de sangre mostraron glóbulos blancos (WBC) de 3.05 x 10^9/L, granulocitos neutrófilos de 0.18 x 10^9/L, hemoglobina (Hb) de 81 g/L y plaquetas de 12 x 10^9/L. Las pruebas bioquímicas revelaron alanina aminotransferasa de 805 U/L, aspartato aminotransferasa de 500.5 U/L, triglicéridos de 1.27 mmol/L y fibrinógeno de 3.33 g/L. Una tomografía computarizada (TC) de tórax mostró una infección grave en el lóbulo superior del pulmón izquierdo. Se administraron regímenes antiinfecciosos, incluyendo cefoperazona/sulbactam sódico, moxifloxacina, teicoplanina, imipenem/cilastatina, tigeciclina y acetato de caspofungina. Durante este período, otro examen de aspiración de médula ósea mostró 5% de blastos junto con hemofagocitosis. Se consideró que la AML estaba bajo control, pero la condición de la paciente continuó empeorando. Se realizó una broncoscopia bajo monitoreo respiratorio. Además de la infección bacteriana, el líquido del lavado broncoalveolar mostró un número de copias de EBV de 1.29 x 10^4 copias/mL. Las tecnologías de secuenciación de alta confirmaron infecciones por Stenotrophomonas maltophilia y EBV. Los niveles de ADN de EBV en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) fueron de 5.5 x 10^4 copias/mL. Dos semanas después de la terapia antiinfecciosa, los síntomas progresaron, y una TC repetida mostró neumonía agravada. Basándose en la presencia de fiebre persistente, pancitopenia, ferritina elevada (30,000 ng/mL), esplenomegalia y hemofagocitosis en la médula ósea, se cumplieron los criterios de diagnóstico de HLH-04 a pesar de la falta de algunos exámenes de laboratorio (actividad de células asesinas naturales y niveles de CD25 soluble). Considerando que la paciente no podía tolerar el tratamiento estándar para HLH, los corticosteroides no eran adecuados debido a un posible sangrado gastrointestinal (sangre oculta en heces+). Por lo tanto, se administró ruxolitinib oral (dosis reducida a 5 mg dos veces al día considerando la pancitopenia) combinado con inmunoglobulina intravenosa (IVIG). La temperatura disminuyó dentro de las 48 horas posteriores a la administración de ruxolitinib. Cinco días después, la fiebre se suprimió por completo, y los recuentos sanguíneos comenzaron a mejorar. Dos semanas después, los análisis de sangre mostraron un WBC de 4.0 x 10^9/L, Hb de 91 g/L y plaquetas de 45 x 10^9/L. Las pruebas bioquímicas mostraron disminuciones significativas en la alanina aminotransferasa y la aspartato aminotransferasa, y el nivel de ferritina también disminuyó. Se logró una remisión parcial de la HLH. Las lesiones pulmonares se absorbieron gradualmente, según lo confirmó una TC de tórax. El tratamiento con ruxolitinib se administró durante dos meses. Desafortunadamente, experimentó una recaída de AML nuevamente después de un mes. Considerando la complicación de HLH en el historial de la paciente, no se administró quimioterapia adicional. Finalmente, se sometió a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Antes del trasplante, la prueba de copias de ADN de EBV en PBMC reveló resultados negativos (0 copias/mL). Después de 12 meses de seguimiento, la paciente no sufrió ninguna recaída de HLH.
La HLH maligna es una de las sHLH más comunes. La M-HLH se clasifica actualmente en dos grupos según su aparición: la manifestación inicial de la enfermedad maligna o en el contexto de la inmunosupresión iatrogénica por quimioterapia (Ch-HLH). En la mayoría de los casos, la HLH se desarrolla durante la quimioterapia en asociación con infecciones desencadenantes que ocurren como resultado de la inmunosupresión inducida por la quimioterapia. La Ch-HLH ocurrió con mayor frecuencia en el contexto del tratamiento antileucémico, especialmente en el período de mantenimiento o de apoyo. En el estudio de Delavigne et al, el 9.3% de los pacientes con AML sufrieron síntomas similares a la HLH durante la quimioterapia intensiva, y algunos de ellos fueron tratados con éxito con corticosteroides y/o IVIG. Durante el curso del tratamiento de quimioterapia con un riesgo estándar de leucemia aguda (AL), la inmunidad antimicrobiana parece estar severamente afectada. Las funciones de las células T se deprimieron, lo que puede explicar por qué la infección viral contribuye a la Ch-HLH principalmente en la leucemia linfoblástica aguda (ALL). El régimen de tratamiento utilizado en este caso antes del inicio de la HLH incluyó dasatinib. Dasatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa utilizado para tratar ciertos casos de leucemia mieloide crónica y ALL. Se cree que dasatinib tiene el efecto de suprimir la activación de las células T e inhibir las quinasas de señalización de las células T, incluyendo Src, Fyn y Lc, lo que también puede ser uno de los factores de susceptibilidad para la infección posterior a la quimioterapia y eventualmente inducir HLH en este caso.
Este informe de caso describe a una paciente que sufrió una infección por EBV después del tratamiento para AML y desarrolló HLH. Es difícil diferenciar si la AML, la infección por EBV después de la quimioterapia, o la combinación de ambas contribuyeron a la aparición de HLH. En particular, el EBV en sí puede ser la etiología de la HLH. En este caso, se realizó una evaluación de AML, y los resultados sugirieron que la AML estaba en remisión. Por lo tanto, no se consideró que la HLH fuera causada por la AML en sí. Aunque no se midieron los niveles de ADN de EBV en la sangre periférica, se confirmó la infección por EBV en el sistema pulmonar. La HLH asociada a EBV durante el tratamiento de AML fue el diagnóstico final. Otro punto notable es que la paciente cumplió 5/8 de los criterios de diagnóstico de HLH-04. De hecho, en muchos informes previos de Ch-HLH, no se requiere estrictamente el cumplimiento completo de los criterios de diagnóstico de HLH-04. La fiebre persistente, la ferritina elevada y ocasionalmente la hemofagocitosis son suficientes para sospechar el diagnóstico de HLH.
No existe una terapia estándar para este tipo de HLH debido a la falta de informes. El consenso de M-HLH en las pautas de 2015 de la Sociedad Histiocítica sugirió que (1) se debe considerar fuertemente posponer los bloques de quimioterapia posteriores o la interrupción de la terapia de mantenimiento, excepto en el caso de recaída de la neoplasia; (2) la necesidad y el alcance del tratamiento dirigido a HLH dependen de la gravedad clínica; y (3) los desencadenantes infecciosos requieren un tratamiento riguroso. En informes previos de HLH asociada a citomegalovirus (CMV) que ocurrió durante el tratamiento de AL, la mayoría de los pacientes fueron tratados eficazmente con corticosteroides con/sin IVIG y terapia antiviral. Es generalmente aceptado que ninguno de los casos de CMV-HLH durante la quimioterapia requirió un protocolo completo de HLH frente a la malignidad subyacente. Debido a la preocupación por el deterioro de la supresión de la médula ósea ya existente, a menudo no se recomienda el etopósido. No existe un medicamento antiviral efectivo disponible para EBV, a diferencia de la infección por CMV. Esta falta de terapia causa un dilema con respecto a las opciones de tratamiento. En un informe de caso anterior, la HLH asociada a EBV durante el tratamiento de ALL se resolvió con éxito mediante la administración de prednisolona (1 mg/kg/día). Ruxolitinib es un inhibidor de JAK1/2 que se cree que extingue las tormentas de factores inflamatorios en HLH al inhibir la vía JAK-STAT, y este tratamiento es actualmente efectivo en el modelo de ratón con HLH. En el estudio clínico de ruxolitinib para el tratamiento de rescate de HLH informado por Wang et al, está claro que el papel de ruxolitinib se centra principalmente en el control de las citocinas, incluido el interferón-gamma y la interleucina (IL)-6. Se ha sugerido que el síndrome de liberación de citocinas después de las terapias que involucran células T puede tratarse con el bloqueo de IL-6 mediante tocilizumab, mientras que el uso de corticosteroides podría resultar en un menor efecto antimaligno de las células T con receptor de antígeno quimérico. La resolución exitosa con ruxolitinib en este caso puede involucrar el mismo mecanismo. La infección por EBV y la aparición de HLH se deben a la recuperación tardía de las células T auxiliares y supresoras en pacientes con AL con niveles bajos de inmunoglobulina durante la quimioterapia. No se observó ninguna disfunción inmune real en contraste con la observada en la HLH primaria u otros tipos de sHLH. Ruxolitinib se usa para controlar las tormentas de citocinas y aliviar el daño orgánico en HLH. Después de la recuperación de la mielosupresión, la inmunidad reconstituida eliminó la infección por EBV, y la HLH se alivió.
Este es un informe de caso raro sobre el uso del inhibidor de JAK1/2 ruxolitinib en el tratamiento de la HLH asociada a EBV durante el curso del tratamiento de AML. El efecto es muy impresionante. No se observaron efectos secundarios graves ni complicaciones. Este tratamiento seguro y efectivo para el control de las tormentas de citocinas debe considerarse en el tratamiento de HLH similares en el futuro.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000001559