¿Cómo afectan las fusiones no canónicas de ALK a los tratamientos dirigidos en el cáncer de pulmón?
El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer en el mundo. En los últimos años, los avances en genética han permitido identificar mutaciones clave que impulsan el crecimiento del cáncer. Una de estas mutaciones es la fusión del gen ALK (quinasa del linfoma anaplásico), que ocurre cuando partes de este gen se unen a otros genes, creando una proteína anormal que promueve el cáncer. La fusión más conocida es la EML4-ALK, pero gracias a las nuevas tecnologías de secuenciación, se han descubierto otras fusiones de ALK con genes menos comunes. ¿Pero qué significa esto para los pacientes? ¿Funcionan los tratamientos dirigidos igual de bien en estos casos?
¿Qué son las fusiones de ALK y por qué importan?
Las fusiones de ALK están presentes en aproximadamente el 3-7% de los casos de CPCNP. Estas fusiones ocurren cuando partes del gen ALK se unen a otros genes, creando una proteína anormal que estimula el crecimiento del cáncer. La fusión más estudiada es la EML4-ALK, que responde bien a los tratamientos con inhibidores de la quinasa de ALK (ALK-TKIs). Estos medicamentos bloquean la actividad de la proteína anormal, deteniendo el crecimiento del cáncer. Sin embargo, con el uso de la secuenciación de próxima generación (NGS), se han identificado fusiones de ALK con otros genes, llamadas fusiones no canónicas. ¿Son igual de efectivos los tratamientos en estos casos?
¿Qué sabemos hasta ahora?
Los estudios previos se han centrado principalmente en pacientes con la fusión EML4-ALK tratados con crizotinib, un ALK-TKI de primera generación. Sin embargo, hay poca información sobre cómo responden los pacientes con fusiones no canónicas a los ALK-TKIs de segunda generación, como el alectinib. Esto ha creado una brecha en el conocimiento que este estudio busca abordar.
¿Cómo se realizó el estudio?
Este estudio retrospectivo se llevó a cabo en el Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan. Se incluyeron pacientes con CPCNP diagnosticados entre enero de 2016 y diciembre de 2020, en quienes se identificaron fusiones de ALK mediante NGS basado en ADN. Los pacientes debían haber recibido tratamiento con ALK-TKIs y haber sido seguidos durante al menos un mes. Se recopilaron datos clínicos y de supervivencia hasta enero de 2023.
Características de los pacientes
De 2,231 pacientes evaluados, 125 tenían fusiones de ALK, lo que representa una tasa de mutación del 5.6%. Después de aplicar los criterios de inclusión, se estudiaron 56 pacientes. La edad media fue de 51.5 años, y el 52% eran mujeres. La mayoría (96%) tenía adenocarcinoma, un tipo común de CPCNP. Quince pacientes (27%) recibieron alectinib, un ALK-TKI de segunda generación. No hubo diferencias significativas en las características clínicas entre los pacientes con fusiones canónicas y no canónicas.
¿Qué tipos de fusiones se encontraron?
Entre los 36 pacientes con fusiones canónicas, las variantes más comunes fueron V1 (33%) y V3 (31%) de EML4-ALK. En los 20 pacientes con fusiones no canónicas, los genes asociados incluyeron STRN, PDK1, STK17B y ACTN1. Además, siete pacientes tenían fusiones que involucraban secuencias intergénicas con ALK. Este estudio identificó once fusiones no canónicas poco comunes, mostrando la diversidad de estas alteraciones genéticas.
¿Qué tan efectivos fueron los tratamientos?
Todos los pacientes fueron evaluados para medir la respuesta al tratamiento. En el grupo con fusiones canónicas, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 58.3%, y la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 94.4%. En el grupo con fusiones no canónicas, la ORR fue del 70.0% y la DCR del 85.0%. No hubo diferencias significativas en la ORR o DCR entre los dos grupos.
Resultados de supervivencia
El periodo de seguimiento medio fue de 30.9 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) para todo el grupo fue de 16.4 meses, y la mediana de supervivencia global (OS) no se alcanzó. Para los pacientes con fusiones canónicas, la mediana de PFS fue de 15.6 meses, mientras que para aquellos con fusiones no canónicas fue de 21.1 meses. No hubo diferencias significativas en PFS (HR = 0.794; P = 0.509) o OS (HR = 1.179; P = 0.762) entre los dos grupos.
Análisis por subgrupos
Se realizaron análisis adicionales basados en la presencia de metástasis cerebral al inicio del tratamiento y el tipo de ALK-TKI utilizado. En pacientes sin metástasis cerebral, no hubo diferencias significativas en PFS o OS entre los grupos con fusiones canónicas y no canónicas. Lo mismo ocurrió en pacientes con metástasis cerebral. Tampoco hubo diferencias significativas en PFS o OS entre los pacientes tratados con ALK-TKIs de primera o segunda generación.
¿Qué nos dicen estos resultados?
Este estudio sugiere que las fusiones no canónicas de ALK no afectan significativamente la eficacia de los ALK-TKIs en CPCNP. Esto es importante porque indica que los pacientes con estas fusiones pueden beneficiarse de los tratamientos dirigidos de manera similar a aquellos con fusiones canónicas. Además, el uso de NGS basado en ADN ha demostrado ser útil para identificar estas fusiones, aunque tiene limitaciones. Por ejemplo, no siempre captura alteraciones genéticas complejas. La NGS basada en ARN, que analiza los exones después del procesamiento del ARN, es más precisa pero requiere muestras de mayor calidad.
Limitaciones del estudio
Este estudio tiene algunas limitaciones. Es retrospectivo y el número de pacientes con fusiones no canónicas tratados con ALK-TKIs de segunda generación es pequeño. Además, las fusiones no canónicas identificadas no se validaron a nivel de ARN o proteína. Se necesitan estudios más grandes y prospectivos para confirmar estos hallazgos.
Conclusión
En resumen, este estudio muestra que las fusiones no canónicas de ALK no afectan significativamente la eficacia de los ALK-TKIs en CPCNP. Esto es una buena noticia para los pacientes con estas fusiones, ya que pueden beneficiarse de los tratamientos dirigidos de manera similar a aquellos con fusiones canónicas. Los resultados también destacan la importancia de las pruebas genéticas avanzadas para identificar estas alteraciones y guiar el tratamiento.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002913
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