¿Cómo agrava el SARS-CoV-2 la inflamación pulmonar? Descubrimiento de pequeñas moléculas virales clave
El SARS-CoV-2, el virus responsable del COVID-19, ha causado estragos en todo el mundo debido a su capacidad para provocar complicaciones respiratorias graves y una inflamación generalizada en el cuerpo. Aunque comparte un 79.2% de su material genético con el SARS-CoV-1, su forma de causar daño, especialmente en los pulmones, sigue siendo un misterio. Estudios recientes sobre el SARS-CoV-1 revelaron la producción de pequeñas moléculas de ARN viral (svRNA, por sus siglas en inglés) que empeoran la inflamación pulmonar. Este estudio investiga si el SARS-CoV-2 también produce estas moléculas y cómo contribuyen a la inflamación durante la infección.
Identificación de las pequeñas moléculas de ARN del SARS-CoV-2
El estudio comenzó comparando las diez svRNA más abundantes del SARS-CoV-1 con el genoma del SARS-CoV-2. Esto permitió predecir seis posibles svRNA en el SARS-CoV-2 (Tabla Suplementaria 1). Para confirmar su existencia, se analizaron muestras clínicas, como hisopados nasales de pacientes con COVID-19 y tejidos pulmonares de personas que recibieron trasplantes debido a la enfermedad. También se utilizaron células de las vías respiratorias humanas (línea celular 16HBE) infectadas con el virus.
Mediante técnicas avanzadas como la polimerización de colas de poli(A) y la secuenciación pirosequencing, se confirmó la presencia de dos svRNA: svRNA-5p y svRNA-3p (Figura 1A, B). Estas moléculas parecen originarse de una misma estructura de ARN precursora, que forma una especie de «horquilla» de 66 pares de bases (Figura 1C, Figura Suplementaria 2). Curiosamente, estas svRNA no dependen de enzimas específicas del huésped ni del tipo de célula, sino que están relacionadas con la replicación del virus.
El panorama inflamatorio en los pulmones de pacientes con COVID-19
Para entender cómo el SARS-CoV-2 desencadena la inflamación, se analizaron nueve conjuntos de datos públicos de secuenciación de ARN de pacientes con COVID-19 (Tabla Suplementaria 5). Se identificaron 35 genes que están significativamente más activos en estos pacientes (Tabla Suplementaria 6). Estos genes están relacionados con la señalización del interferón tipo I (IFN), la actividad de quimiocinas y la activación de la respuesta inmune (Figura 1E).
En tejidos pulmonares de pacientes con COVID-19, se confirmó la mayor actividad de 16 de estos genes, así como de 8 genes asociados con la «tormenta de citoquinas», como CXCL5, CXCL9, CXCL11, IFNG, IFNL1 e IL1A (Figura 1F, Tablas Suplementarias 8 y 9). Estos hallazgos resaltan la hiperactivación del sistema inmune en los pulmones de pacientes graves, lo que coincide con la inflamación descontrolada observada en el COVID-19 severo.
El papel inflamatorio de la molécula precursora de las svRNA
Para evaluar el papel de las svRNA, se transfirieron células 16HBE con versiones sintéticas de la molécula precursora de svRNA-5p, svRNA-3p o un ARN de control. Las células tratadas con la molécula precursora mostraron una respuesta inflamatoria más intensa, con un aumento significativo en la actividad de genes como CXCL8, CXCL11, IFNA1, IFNB1, IFNG e IFNL1 (Figura 1H). Sorprendentemente, las svRNA maduras por sí solas no causaron este efecto, lo que sugiere que la inflamación depende de la molécula precursora y no de las svRNA procesadas.
Análisis adicionales confirmaron que las vías de señalización del IFN tipo I y las quimiocinas son clave en este proceso (Figura 1I). Experimentos que variaron el tiempo y la dosis mostraron que los efectos inflamatorios de la molécula precursora no dependen de la cantidad utilizada, pero se intensifican con el tiempo. A las 96 horas después de la transfección, se observó un aumento sostenido en la actividad de CXCL8, CXCL11 e IFNB1, junto con seis genes del perfil de 35 genes del COVID-19: IFI27, EIF2AK2, LY6E, DDX58, BTN3A1 y SERPING1 (Figura 1J, K, Figura Suplementaria 3).
Implicaciones para la lucha contra el COVID-19
Este estudio revela dos hallazgos importantes:
- El SARS-CoV-2 produce svRNA funcionales: La confirmación de svRNA-5p y svRNA-3p en muestras clínicas y modelos celulares muestra que el SARS-CoV-2, al igual que el SARS-CoV-1, genera estas moléculas. Parecen derivarse de una misma estructura precursora, ubicada cerca de los extremos del genoma viral, un patrón común en otros virus de ARN.
- La molécula precursora impulsa la inflamación: Es la molécula precursora, y no las svRNA maduras, la que activa las vías de señalización del IFN y las quimiocinas. Este mecanismo es similar al observado en el SARS-CoV-1, donde la inhibición de svRNA-N redujo el daño pulmonar, sugiriendo una estrategia compartida entre los coronavirus para manipular el sistema inmune del huésped.
Aunque aún no se comprende completamente cómo se producen estas svRNA, parece que no dependen de las vías habituales de interferencia de ARN. Investigar más sobre su biogénesis podría revelar nuevos objetivos terapéuticos. Por ejemplo, bloquear la estructura de la molécula precursora o inhibir su procesamiento podría reducir la inflamación sin afectar directamente la replicación viral, lo que complementaría los tratamientos antivirales existentes.
Conclusión
Este estudio es el primero en demostrar que el SARS-CoV-2 produce svRNA y cómo estas moléculas contribuyen a la inflamación pulmonar asociada a la infección. El papel de la molécula precursora en la activación de CXCL8, CXCL11 y las vías del IFN tipo I ofrece nuevas perspectivas sobre la patogénesis del COVID-19. Estos hallazgos abren la puerta a terapias innovadoras dirigidas a mitigar las respuestas inmunes excesivas, lo que podría reducir la gravedad de la enfermedad en casos críticos.
doi:10.1097/CM9.0000000000002059
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