¿Cómo avanzan las nuevas terapias contra el cáncer de pulmón?
El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. A pesar de los avances en tratamientos convencionales como cirugía, quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas, muchos pacientes no responden adecuadamente. La inmunoterapia, que utiliza el sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer, ha revolucionado el tratamiento. Sin embargo, solo el 15-25% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) responden a los inhibidores de puntos de control inmunitario como PD-1/PD-L1 y CTLA-4. Esto ha llevado a los científicos a explorar nuevos objetivos para mejorar los resultados.
Nuevos objetivos en las células T: ¿Qué nos falta descubrir?
LAG-3 (Gen de activación de linfocitos 3)
LAG-3 es una proteína que se encuentra en las células T, las células asesinas naturales (NK) y otras células inmunitarias. Su función principal es regular la actividad de las células T para evitar que se activen en exceso. En el cáncer de pulmón, la presencia de LAG-3 está relacionada con un peor pronóstico. Sin embargo, algunos estudios sugieren que las células inmunitarias que expresan LAG-3 podrían estar asociadas con una mejor supervivencia.
Actualmente, se están probando terapias que combinan inhibidores de LAG-3 con inhibidores de PD-1 en ensayos clínicos. Estos estudios buscan determinar si esta combinación puede mejorar el control del tumor en pacientes con NSCLC y cáncer de pulmón microcítico (SCLC).
TIM-3 (Molécula 3 que contiene dominio de mucina e inmunoglobulina)
TIM-3 es otra proteína que regula la actividad de las células T. Cuando se une a su ligando, galectina-9 (Gal-9), puede provocar la muerte de las células T y promover la inmunosupresión. En el cáncer de pulmón, los niveles altos de TIM-3 están asociados con tumores más avanzados y un peor pronóstico.
Los científicos están investigando cómo bloquear TIM-3 para revertir el agotamiento de las células T y mejorar la respuesta a los inhibidores de PD-1. Varios ensayos clínicos están en marcha para probar esta estrategia en combinación con quimioterapia u otros tratamientos.
B7-H3 (Homólogo 3 de la familia B7)
B7-H3 es una proteína que puede tener efectos tanto estimulantes como inhibidores sobre las células T. En el cáncer de pulmón, su presencia está relacionada con un peor pronóstico y resistencia a los inhibidores de PD-1. Algunos estudios preclínicos sugieren que bloquear B7-H3 junto con PD-1 podría mejorar la respuesta al tratamiento.
Enoblituzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra B7-H3, se está probando en combinación con inhibidores de PD-1 y CTLA-4 en ensayos clínicos.
VISTA (Dominio V de inmunoglobulina supresor de la activación de células T)
VISTA es una proteína que inhibe la actividad de las células T en el microambiente tumoral (TME). Su expresión en las células del estroma (tejido de soporte) está asociada con una mayor infiltración de células T y una mejor supervivencia. Sin embargo, cuando se expresa en las células tumorales, predice un peor resultado.
Aunque las terapias dirigidas a VISTA aún están en etapas preclínicas, su papel en la resistencia a los inhibidores de PD-1 la convierte en un objetivo prometedor.
TIGIT (Dominio de inmunoglobulina e ITIM en células T)
TIGIT es una proteína que compite con CD226 por unirse a CD155, lo que resulta en la supresión de las células T y NK. En el cáncer de pulmón, la presencia de TIGIT está asociada con el agotamiento de las células T.
Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra TIGIT, como tiragolumab, se están probando en combinación con inhibidores de PD-L1 en ensayos clínicos de fase II/III.
Objetivos en las células inmunitarias: ¿Qué más podemos hacer?
HHLA2 (Proteína 2 asociada a repeticiones terminales largas de retrovirus endógenos humanos)
HHLA2 es una proteína que puede estimular o inhibir las células T dependiendo del contexto. En el cáncer de pulmón, su expresión es común en tumores que no expresan PD-L1 y está asociada con mutaciones en el gen EGFR. Aunque su papel pronóstico aún no está claro, HHLA2 representa un objetivo interesante para futuras investigaciones.
GITR (Receptor relacionado con TNFR inducido por glucocorticoides)
GITR es una proteína que promueve la función de las células T efectoras y reduce la actividad de las células T reguladoras (Tregs). En modelos preclínicos, los agonistas de GITR combinados con inhibidores de PD-1 y radioterapia han mostrado resultados prometedores.
CD47/SIRPα (Proteína reguladora de señal α)
CD47 es una proteína que envía una señal de «no me comas» a los macrófagos, evitando que destruyan las células tumorales. En el cáncer de pulmón, los niveles altos de CD47 están asociados con metástasis y un peor pronóstico.
Los tratamientos que bloquean CD47, como magrolimab, están siendo evaluados en ensayos clínicos para mejorar la respuesta inmunitaria contra el cáncer.
IDO1 (Indoleamina 2,3-dioxigenasa 1)
IDO1 es una enzima que metaboliza el triptófano, un aminoácido esencial, en kynurenina, lo que suprime la actividad de las células T. En el cáncer de pulmón, la presencia de IDO1 junto con PD-L1 predice un peor pronóstico.
Los inhibidores de IDO1, como epacadostat, se están probando en combinación con inhibidores de PD-1 en ensayos clínicos.
Conclusión: ¿Qué nos depara el futuro?
El microambiente tumoral en el cáncer de pulmón es complejo y requiere enfoques multifacéticos. Nuevos objetivos como LAG-3, TIM-3, B7-H3, VISTA, TIGIT y CD47/SIRPα ofrecen oportunidades para mejorar la función de las células T y activar la inmunidad innata. Las estrategias combinadas con inhibidores de PD-1/CTLA-4, quimioterapia o radioterapia podrían superar la resistencia al tratamiento. Sin embargo, es necesario continuar investigando para optimizar los resultados y seleccionar a los pacientes adecuados.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000001082