¿Cómo decide tu sistema inmunológico luchar o rendirse?
El sistema inmunológico es como un ejército que protege tu cuerpo de invasores como virus, bacterias y células cancerosas. Dentro de este ejército, las células T (un tipo de glóbulo blanco) son los soldados clave. Pero, ¿qué hace que algunas células T sigan luchando mientras otras se agotan y se rinden? La respuesta está en su «metabolismo», es decir, cómo obtienen y usan energía.
La formación de células T de memoria
Cuando una célula T (célula inmunitaria) encuentra un antígeno (una sustancia extraña), se activa y comienza a multiplicarse. Algunas se convierten en células efectoras, que atacan de inmediato. Otras se transforman en células de memoria, que pueden vivir años y responder rápidamente si el mismo invasor regresa.
Estas células de memoria no son todas iguales. Algunas, llamadas células T de memoria central (TCM), se dirigen a los ganglios linfáticos y están listas para multiplicarse si es necesario. Otras, las células T de memoria efectora (TEM), actúan de inmediato pero no se multiplican tanto. Finalmente, las células T de memoria similares a células madre (TSCM) tienen la capacidad de renovarse y generar nuevas células T.
¿Qué mantiene vivas a estas células de memoria? Su metabolismo. En lugar de usar mucha glucosa (azúcar) como las células efectoras, las células de memoria dependen de las grasas y las mitocondrias (las «centrales eléctricas» de la célula) para obtener energía.
Cómo obtienen energía las células T
El papel de la glucosa
Las células T inactivas usan oxígeno para producir energía de manera eficiente. Cuando se activan, cambian a un proceso llamado «glucólisis aeróbica», que usa mucha glucosa para multiplicarse rápidamente. Sin embargo, las células de memoria prefieren usar grasas y mitocondrias para mantenerse vivas a largo plazo.
Por ejemplo, una molécula llamada IL-15 ayuda a las células de memoria a usar grasas para obtener energía. Además, cuando se bloquea la glucólisis (el uso de glucosa), las células T tienden a convertirse en células de memoria. Esto se debe a que cambian su metabolismo y activan genes asociados con la memoria, como TCF7 y BCL6.
El papel de las grasas
Las grasas son esenciales para la supervivencia de las células de memoria. Una enzima llamada CPT1α es clave para que las células T usen grasas como energía. Las células de memoria también pueden almacenar grasas para usarlas cuando sea necesario.
El colesterol también juega un papel importante. Un poco de colesterol en la membrana celular ayuda a las células T a detectar invasores. Pero demasiado colesterol dentro de la célula puede agotarla y hacer que deje de funcionar.
El papel de los aminoácidos
Los aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas) también influyen en las células T. Por ejemplo, la glutamina ayuda a las células efectoras a multiplicarse. Si se bloquea la glutamina, las células T tienden a convertirse en células de memoria.
La metionina, otro aminoácido, es importante para modificar el ADN y las proteínas, lo que afecta cómo se diferencian las células T. En los tumores, la falta de aminoácidos como la arginina y el triptófano puede debilitar las células T.
El papel de las mitocondrias
Las células de memoria tienen mitocondrias fuertes y eficientes. Estas mitocondrias les permiten usar oxígeno para producir energía de manera sostenida. En cambio, las células T agotadas tienen mitocondrias dañadas, lo que las hace menos efectivas.
¿Por qué las células T se agotan en los tumores?
El entorno de un tumor es un lugar difícil para las células T. Es pobre en nutrientes, tiene poco oxígeno y está lleno de sustancias que suprimen el sistema inmunológico. Esto lleva a las células T a un estado de «agotamiento», donde dejan de funcionar correctamente.
Falta de glucosa y estrés mitocondrial
En los tumores, las células cancerosas consumen mucha glucosa, dejando poco para las células T. Esto obliga a las células T a depender de las mitocondrias, lo que genera estrés y daño celular. Además, las células T agotadas tienen menos capacidad para reparar sus mitocondrias, lo que perpetúa su estado de agotamiento.
Competencia por aminoácidos
Las células cancerosas también consumen aminoácidos como la glutamina y la metionina, lo que debilita a las células T. Además, el triptófano se convierte en una sustancia llamada quinurenina, que suprime la actividad de las células T.
Acumulación de grasas y colesterol
En los tumores, las grasas oxidadas pueden dañar las células T y provocar su muerte. El exceso de colesterol dentro de las células T también las agota. Sin embargo, bloquear la acumulación de colesterol puede mejorar su función.
Falta de oxígeno y acumulación de ácido láctico
La falta de oxígeno en los tumores activa una molécula llamada HIF-1α, que suprime las células T. Además, el ácido láctico, un subproducto del metabolismo de las células cancerosas, puede inhibir la producción de moléculas clave para la lucha inmunológica.
¿Cómo podemos ayudar a las células T?
Aunque no hay tratamientos definitivos, los científicos están explorando formas de mejorar el metabolismo de las células T. Por ejemplo, activadores de AMPK (una molécula que regula el metabolismo) pueden ayudar a las células T a usar grasas y reducir su agotamiento.
Bloquear moléculas como PD-1 puede rescatar el metabolismo de las células T en los tumores. Además, las terapias celulares que modifican las células T para que sean más eficientes están mostrando resultados prometedores.
Los cambios en la dieta, como las dietas cetogénicas (ricas en grasas), y los antioxidantes también podrían ayudar. Sin embargo, los tumores son complejos y heterogéneos, lo que hace que sea difícil encontrar una solución única.
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DOI: 10.1097/CM9.0000000000002989