¿Cómo el lactato puede cambiar la respuesta inmunológica en casos de sepsis?

¿Cómo el lactato puede cambiar la respuesta inmunológica en casos de sepsis?

La sepsis es una condición grave que pone en riesgo la vida de muchas personas. Se caracteriza por una inflamación generalizada en el cuerpo, seguida de un debilitamiento del sistema inmunológico. Uno de los signos más comunes en pacientes con sepsis grave es el aumento de lactato en la sangre, conocido como hiperlactatemia. Este aumento está relacionado con peores resultados clínicos y una mayor probabilidad de muerte. Pero, ¿sabías que el lactato no solo es un producto de desecho del metabolismo? Recientes investigaciones sugieren que también puede influir en cómo el sistema inmunológico responde a las infecciones.

En este artículo, exploraremos cómo el lactato puede afectar la polarización (activación) de los macrófagos, células clave del sistema inmunológico, cuando están expuestos a una sustancia llamada lipopolisacárido (LPS), que simula una infección bacteriana. Además, descubriremos el papel de un receptor específico, el GPR81, en este proceso.

Diseño experimental y metodología

Cultivo de células y grupos de tratamiento

El estudio utilizó macrófagos (células inmunitarias) de ratón, divididos en tres grupos principales:

1. Grupo Control 1: Macrófagos sin tratamiento (sin LPS ni lactato).
2. Grupo LPS: Macrófagos estimulados con 100 ng/mL de LPS durante 24 horas.
3. Grupo LPS + Lactato: Macrófagos tratados con LPS (100 ng/mL) y 10 mmol/L de lactato. El lactato se aplicó durante 15 minutos, seguido de un período de incubación de 4 horas.

Para estudiar el papel del receptor GPR81, se crearon dos grupos adicionales:

• Grupo GPR81(–): Macrófagos con el gen GPR81 desactivado mediante una técnica llamada ARN de interferencia.
• Grupo Control 2: Macrófagos tratados con un ARN de control sin efecto específico.

Análisis realizados

• Citoquinas y quimioquinas: Se midieron niveles de TNF-α, IL-6, IL-10, CCL-3, CCL-20, CCL-22 y CCL-24 en el líquido donde se cultivaban las células.
• Expresión de proteínas: Se usó una técnica llamada Western blot para medir los niveles de GPR81 y una proteína de referencia, GAPDH.
• Silenciamiento de GPR81: Se aplicó una técnica de ARN de interferencia dos veces para asegurar que el receptor GPR81 no funcionara correctamente.

Hallazgos clave

El lactato modula la polarización de los macrófagos bajo estimulación con LPS

1. Supresión de citoquinas proinflamatorias:

   • El LPS aumentó significativamente los niveles de TNF-α e IL-6, marcadores de inflamación.
   • El lactato redujo estos niveles en un 45% y 38%, respectivamente, lo que sugiere que disminuye la activación de macrófagos proinflamatorios (tipo M1).

2. Cambios en el perfil de quimioquinas:

   • El LPS aumentó las quimioquinas asociadas a la inflamación, CCL-3 y CCL-20. El lactato redujo su expresión en un 32% y 28%.
   • Por otro lado, el lactato aumentó las quimioquinas asociadas a la activación antiinflamatoria (tipo M2), CCL-22 y CCL-24, en 1.7 y 2.1 veces, respectivamente.

3. Aumento de GPR81:

   • El lactato elevó la expresión del receptor GPR81 en 2.5 veces en comparación con el grupo tratado solo con LPS.

GPR81 media los efectos del lactato

1. Reversión de los efectos del lactato al desactivar GPR81:

   • Cuando se desactivó GPR81, el lactato ya no pudo suprimir TNF-α e IL-6.
   • La reducción de CCL-3 y CCL-20 por el lactato también desapareció, y el aumento de CCL-22 y CCL-24 disminuyó en un 41% y 53%, respectivamente.

2. Mecanismos subyacentes:

   • La activación de GPR81 por el lactato redujo la señalización de NF-κB, un proceso clave en la inflamación.
   • El aumento de CCL-22 y CCL-24 sugiere que el lactato promueve la activación antiinflamatoria de los macrófagos a través de GPR81.

Discusión

El lactato y la inmunopatología de la sepsis

La sepsis tiene dos fases principales: una inicial de inflamación excesiva y otra posterior de debilitamiento inmunológico. Este estudio muestra que el lactato puede suprimir la inflamación (M1) mientras promueve la activación antiinflamatoria (M2), lo que coincide con la fase de debilitamiento inmunológico. Además, el lactato aumentó los niveles de IL-10, una citoquina antiinflamatoria clave, apoyando su papel en la tolerancia inmunológica.

GPR81 como posible objetivo terapéutico

El papel de GPR81 en la modulación inmunológica por el lactato lo convierte en un objetivo interesante para futuros tratamientos. Estudios previos en modelos de hepatitis inmunológica mostraron que la activación de GPR81 reduce el daño hepático al disminuir la activación de macrófagos. En la sepsis, este receptor podría ayudar a controlar la inflamación excesiva en la fase inicial o fortalecer la respuesta inmunológica en etapas posteriores.

Implicaciones clínicas y limitaciones

1. Observaciones contradictorias en citoquinas:

   • Aunque el lactato redujo TNF-α e IL-6 en el laboratorio, los pacientes con sepsis a menudo tienen niveles elevados de estas citoquinas en la sangre. Esto puede deberse a la complejidad del entorno en el cuerpo, donde múltiples células y vías de señalización interactúan.

2. Desafíos en la aplicación clínica:

   • La concentración de lactato usada en este estudio (10 mmol/L) es más alta que los niveles normales en la sangre (1–2 mmol/L). Sin embargo, en áreas del cuerpo con falta de oxígeno, el lactato puede acumularse en concentraciones similares.

3. Activación antiinflamatoria y debilitamiento inmunológico:

   • El aumento de CCL-22 y CCL-24 está relacionado con una menor capacidad para combatir infecciones secundarias en la sepsis. Por lo tanto, los efectos del lactato podrían empeorar el debilitamiento inmunológico, lo que requiere estrategias terapéuticas equilibradas.

Conclusión

Este estudio demuestra que el lactato es un regulador clave de la polarización de los macrófagos a través del receptor GPR81 cuando están expuestos a LPS. Al suprimir citoquinas y quimioquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, CCL-3, CCL-20) y aumentar marcadores antiinflamatorios (CCL-22, CCL-24), el lactato promueve una reprogramación inmunológica hacia la tolerancia. La desactivación de GPR81 elimina estos efectos, confirmando su papel central. Estos hallazgos abren nuevas posibilidades para el tratamiento de la sepsis, aunque se necesitan más estudios en modelos animales y humanos para confirmar su relevancia clínica.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000955
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