¿Cómo enfrentar las enfermedades cardiovasculares hereditarias en China? Un enfoque desde la terapia génica
Las enfermedades cardiovasculares hereditarias (ECVH) representan una amenaza significativa para la salud humana y generan una carga económica considerable en todo el mundo. Estos trastornos, causados por alteraciones genéticas, son factores de riesgo importantes para muchas enfermedades cardiovasculares. A menudo, estas enfermedades se transmiten según las leyes de Mendel, afectando a las generaciones futuras. Aunque se han identificado cientos de ECVH, aún no existe una estrategia completamente efectiva para manejarlas. Esto ha llevado a una necesidad urgente de desarrollar mejores enfoques terapéuticos.
Aproximadamente 1 de cada 50 recién nacidos vive con un trastorno genético hereditario. Durante más de tres décadas, la pregunta de cómo restaurar los genes dañados ha sido un enfoque clave de investigación. Sin embargo, el mayor obstáculo en el desarrollo de la terapia génica es determinar cómo restaurar la función de los genes de manera eficiente y segura.
Nuevos enfoques en terapia génica
- Adición/Reemplazo de genes
A finales de la década de 1980, la transferencia de genes en las arterias coronarias marcó el inicio de la terapia génica para enfermedades cardiovasculares. En los últimos 20 años, esta tecnología ha avanzado significativamente. Inicialmente, se desarrollaron estrategias para entregar nuevas copias de genes funcionales, lo que llevó al concepto de reemplazo génico. La idea principal es sustituir el gen dañado con nuevas secuencias de nucleótidos (ADN o ARN) utilizando virus o métodos no virales. Por ejemplo, estudios en ratones con síndrome de Barth demostraron que la reexpresión del gen Tafazzin, usando un virus adenoasociado (AAV), mejoró la función muscular. Sin embargo, el tamaño del vector limita la entrega de genes muy grandes, y es raro que los genes adicionales puedan ser regulados por su promotor original.
- Inhibición/Eliminación de genes
La inhibición génica es útil en varias enfermedades. Se han utilizado oligonucleótidos antisentido (ASO), ARN de interferencia pequeña (siRNA) y micro-ARN en investigaciones y ensayos clínicos para lograr la inhibición de genes. Por ejemplo, el inclisiran, un agente de ARN de interferencia, ha sido aprobado para reducir el colesterol LDL en pacientes con riesgo de enfermedad coronaria. Aunque este enfoque ha tenido éxito, aún no hay productos de ARN de interferencia disponibles para tratar ECVH.
- Edición génica
La edición génica es otro método prometedor. Hace una década, las nucleasas de dedos de zinc y las nucleasas efectoras tipo activador de transcripción (TALEN) permitieron la edición de genes in vivo. Sin embargo, desarrollar estas herramientas requiere mucho tiempo y recursos, y los agentes de edición resultantes pueden variar en su actividad y especificidad.
- CRISPR/Cas9
La edición génica basada en CRISPR/Cas9 ha sido utilizada en ensayos clínicos. Por ejemplo, el NTLA-2001, un agente terapéutico aprobado, reduce significativamente la proteína transtiretina (TTR) en pacientes con amiloidosis. Además, la reparación dirigida por homología (HDR) permite la inserción, eliminación o reemplazo de secuencias específicas en el ADN. Estudios en ratones con hipercolesterolemia familiar (HF) demostraron que la corrección del gen LdlrE208X redujo el colesterol y mejoró los síntomas de aterosclerosis. Recientemente, se logró una eficiencia de HDR del 45% en cardiomiocitos in vivo, lo que abre nuevas posibilidades para la terapia génica precisa.
Editores de bases y edición prime
Los editores de bases son enzimas que modifican el ADN y pueden convertir pares de bases específicos. En 2016, se desarrollaron los primeros editores de citosina (CBE), que convierten citosina en timina. En 2017, se crearon los editores de adenina (ABE), que convierten adenina en guanina. Recientemente, se utilizaron ABE para tratar miocardiopatía hipertrófica (MCH) en ratones, mostrando gran eficacia. Además, la edición prime (PE), introducida en 2019, permite cambios más precisos en el ADN sin causar roturas de doble cadena. Aunque aún no se ha aplicado en ECVH, se cree que sus ventajas superarán las limitaciones de la edición de bases.
Perspectivas para lanzar un proyecto de terapia génica en China
Aunque la incidencia de ECVH es baja, el número absoluto de pacientes en China es alto debido a su gran población. Por lo tanto, gestionar estas enfermedades es un desafío importante. Para lograrlo, se recomienda:
- Uso completo de pruebas genéticas
Las pruebas genéticas deben utilizarse en pacientes sospechosos de tener ECVH para obtener un atlas de diagnósticos moleculares y mutaciones comunes en la población china. Esto ayudará a establecer una base de datos nacional.
- Estrategias integradas para la entrega de copias funcionales
Los investigadores deben diseñar estrategias para restaurar la expresión de genes dañados. Esto incluye seleccionar el método de terapia génica (reemplazo, inhibición o edición) y los vectores adecuados. Además, el protocolo de edición génica debe asociarse con mutaciones comunes para facilitar la producción industrial.
- Validación preclínica y aprobación ética
La validación preclínica y la aprobación ética son cruciales para cada protocolo de terapia génica. Se necesitan directrices claras para guiar su aplicación clínica.
- Seguimiento continuo de los pacientes
Los pacientes potenciales deben ser monitoreados cuidadosamente. Los centros médicos deben colaborar para realizar ensayos clínicos y formar una organización cooperativa.
Conclusión
La tecnología de pruebas genéticas preimplantacionales (PGT) se ha utilizado para prevenir ECVH, permitiendo que parejas con riesgo genético tengan hijos sanos. Además, la terapia génica es el método más prometedor para manejar estas enfermedades, aunque aún queda mucho por hacer. Con más investigación básica y clínica, se espera que el tratamiento de las ECVH mejore significativamente en el futuro.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002804
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