¿Cómo está cambiando la inmunoterapia el tratamiento del cáncer de pulmón?
El cáncer de pulmón sigue siendo uno de los tumores malignos más comunes y mortales, representando una amenaza significativa para la salud humana. A pesar de los avances en quimioterapia, radioterapia y terapia dirigida, el pronóstico para los pacientes con cáncer de pulmón sigue siendo desalentador. Sin embargo, la llegada de la inmunoterapia, especialmente los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs, por sus siglas en inglés), ha revolucionado el panorama del tratamiento, ofreciendo nuevas esperanzas para los pacientes.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario son anticuerpos diseñados para bloquear los puntos de control, que son proteínas que inhiben la capacidad del sistema inmunológico para atacar las células cancerosas. Al bloquear estos puntos de control, los ICIs restauran la respuesta inmunológica antitumoral del cuerpo, mejorando la eliminación de las células tumorales. Los ICIs más utilizados incluyen los inhibidores de la muerte celular programada (PD)-1 (como nivolumab y pembrolizumab), los inhibidores del ligando de PD (PD-L1) (como atezolizumab y durvalumab) y los inhibidores del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (como ipilimumab y tremelimumab).
La aplicación de los ICIs ha evolucionado desde el tratamiento de segunda línea hasta la terapia neoadyuvante. Estudios iniciales, como CheckMate 017, CheckMate 057, KEYNOTE 010 y OAK, demostraron que los ICIs mejoraban significativamente las tasas de respuesta objetiva (ORR), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS) en comparación con la quimioterapia. Datos actualizados de los estudios CheckMate 017/CheckMate 057 revelaron una notable mejora en la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes tratados con ICIs, lo que indica el potencial de supervivencia a largo plazo con la inmunoterapia.
Las guías del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab como tratamientos de segunda línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Además, la inmunoterapia ha mostrado eficacia en el tratamiento de segunda línea para el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). Por ejemplo, el estudio CheckMate 032 reportó una supervivencia prolongada en pacientes con SCLC recurrente tratados con nivolumab, ya sea solo o en combinación con ipilimumab. De manera similar, los estudios KEYNOTE 028 y KEYNOTE 158 demostraron los beneficios de pembrolizumab en pacientes con SCLC avanzado.
Los ICIs también han demostrado ser efectivos como tratamientos de primera línea. El estudio KEYNOTE 024 mostró que el tratamiento de primera línea con pembrolizumab en pacientes con alta expresión de PD-L1 (PD-L1 ≥50%) resultó en una mejor ORR y PFS en comparación con la quimioterapia estándar basada en platino. Los datos de seguimiento a 3 años de KEYNOTE 024 indicaron una mediana de OS de 26.3 meses para el grupo de inmunoterapia, con mayores beneficios de supervivencia para los pacientes con alta expresión de PD-L1. El estudio KEYNOTE 042 amplió aún más la aplicabilidad de la inmunoterapia de primera línea, demostrando que pembrolizumab prolongó la OS en pacientes con NSCLC con expresión de PD-L1 ≥1%, con beneficios aún mayores para aquellos con expresión de PD-L1 ≥50%.
Además del cáncer de pulmón avanzado, los ICIs han sido explorados en la terapia neoadyuvante para el NSCLC en etapa temprana. El estudio CheckMate 159 administró nivolumab a pacientes con NSCLC resecable en etapa I–IIIa no tratado durante dos ciclos antes de la cirugía, logrando una tasa de respuesta patológica mayor (MPR) del 43%. El tratamiento fue bien tolerado y no retrasó la cirugía. Datos actualizados de CheckMate 159 presentados en la reunión de la American Society of Clinical Oncology de 2019 mostraron un tiempo de seguimiento mediano de 34.6 meses, con la mediana de supervivencia libre de recurrencia aún no alcanzada. Otros estudios, como LCMC3, NADIM, MAC y NEOSTAR, también han confirmado la eficacia de la inmunoterapia en el tratamiento neoadyuvante para el NSCLC en etapa temprana.
La combinación de inmunoterapia con otras modalidades de tratamiento ha mostrado resultados prometedores. Se han observado efectos sinérgicos cuando los ICIs se combinan con quimioterapia, radioterapia, terapia antiangiogénica dirigida e inmunoterapia de doble combinación. Estudios como KEYNOTE 407, KEYNOTE 189 e IMpower 132 demostraron que combinar inmunoterapia con quimioterapia es una estrategia efectiva de tratamiento de primera línea para el NSCLC avanzado sin mutaciones en genes conductores. De manera similar, los estudios IMpower 133, KEYNOTE 604 y CASPIAN mostraron que combinar quimioterapia con inmunoterapia prolongó significativamente la supervivencia en pacientes con SCLC.
La radioterapia puede mejorar la respuesta inmunológica al promover la liberación de antígenos tumorales. El estudio KEYNOTE 001 encontró que los pacientes que recibieron radioterapia antes de la inmunoterapia tuvieron una PFS y OS extendidas en 2.3 y 5.4 meses, respectivamente, en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con pembrolizumab. Los fármacos antiangiogénicos, como bevacizumab, pueden inhibir el crecimiento tumoral y mejorar la respuesta inmunológica. El estudio IMpower 150 mostró que atezolizumab combinado con bevacizumab y quimioterapia prolongó la OS en pacientes con cáncer de pulmón, lo que llevó a su aprobación para el tratamiento de primera línea del NSCLC no escamoso sin mutaciones en genes conductores.
La inmunoterapia de doble combinación, como la combinación de inhibidores de CTLA-4 y PD-1/PD-L1, puede mejorar los efectos antitumorales a través de mecanismos complementarios. Los estudios CheckMate 012 y CheckMate 227 demostraron los beneficios clínicos de nivolumab combinado con ipilimumab en el tratamiento de primera línea para pacientes con NSCLC avanzado. A medida que los métodos de tratamiento del cáncer de pulmón continúan evolucionando, la inmunoterapia combinada es cada vez más reconocida y será un foco de investigación futura.
El desarrollo de los ICIs también ha avanzado la inmunoterapia de precisión para el cáncer de pulmón. Identificar biomarcadores que predigan la respuesta a la inmunoterapia es crucial para mejorar la eficacia del tratamiento. La expresión de PD-L1 es un biomarcador bien establecido, con las guías del NCCN recomendando su detección en pacientes con NSCLC avanzado tratados inicialmente. Sin embargo, las pruebas de PD-L1 tienen limitaciones, incluyendo variabilidad en los reactivos, interpretación subjetiva de los resultados y la incapacidad de monitorear dinámicamente los niveles de PD-L1.
La carga de mutaciones tumorales (TMB) ha surgido como otro biomarcador potencial, con estudios como CheckMate, POPLAR y OAK sugiriendo una correlación entre TMB y la eficacia de la inmunoterapia. Las guías del NCCN de 2019 recomiendan usar TMB para identificar beneficiarios de la inmunoterapia de doble agente con nivolumab más ipilimumab y la inmunoterapia de agente único con nivolumab. Sin embargo, el alto costo de TMB, el largo período de medición y la falta de estándares unificados han limitado su uso generalizado.
Otros biomarcadores potenciales incluyen genes de reparación de errores de emparejamiento, inestabilidad de microsatélites, microambiente tumoral, estado inmunológico del cuerpo y composición de la flora intestinal. El descubrimiento de estos indicadores predictivos promueve el desarrollo de la inmunoterapia de precisión individualizada para el cáncer de pulmón.
En China, tanto los medicamentos de inmunoterapia internacionales como los domésticos están siendo desarrollados y aprobados. Toripalimab fue el primer inhibidor de PD-1 doméstico aprobado en China, seguido por sintilimab, camrelizumab y tislelizumab. Los ensayos clínicos sobre ICIs domésticos para la terapia del cáncer de pulmón han mostrado resultados prometedores. Por ejemplo, un estudio de fase II sobre camrelizumab como tratamiento de segunda línea para NSCLC avanzado/metastásico reportó una ORR del 18.5%, comparable a los inhibidores de PD-1 importados. Los estudios de fase III sobre camrelizumab y tislelizumab en combinación con quimioterapia demostraron mejoras significativas en PFS y OS en comparación con la quimioterapia sola.
A pesar de los avances, la inmunoterapia presenta desafíos, incluyendo eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (irAEs). Los ICIs pueden activar reacciones inmunológicas no específicas, lo que lleva a irAEs como neumonitis relacionada con el sistema inmunológico, nefritis intersticial y miocarditis. La mayoría de los irAEs son leves a moderados y manejables con la retirada temporal del medicamento o terapia con glucocorticoides. Sin embargo, los irAEs graves, como la neumonitis por inhibidores de puntos de control (CIP), pueden ser potencialmente mortales. La Sociedad Torácica China ha desarrollado pautas para ayudar a los médicos a diagnosticar y tratar el CIP de manera efectiva.
La resistencia a los medicamentos es otro desafío en la inmunoterapia, con patrones que incluyen resistencia primaria, adaptativa y adquirida. Los mecanismos de resistencia involucran células tumorales, células inmunológicas y el microambiente tumoral. Abordar la resistencia a la inmunoterapia, optimizar los regímenes de combinación e identificar los biomarcadores óptimos son áreas críticas para la investigación futura.
En conclusión, la inmunoterapia ha transformado el tratamiento del cáncer de pulmón, pasando de ser una terapia de segunda línea a una de primera línea, de un tratamiento paliativo a uno de consolidación, y de un tratamiento avanzado a uno neoadyuvante en etapas tempranas. El desarrollo de la inmunoterapia de precisión y los regímenes de combinación ofrece nuevas esperanzas para los pacientes. Sin embargo, los desafíos como los irAEs y la resistencia a los medicamentos deben abordarse para aprovechar plenamente el potencial de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001116
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