¿Cómo superar la resistencia al tratamiento en el cáncer de pulmón avanzado? Un caso que abre nuevas esperanzas
El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es uno de los tipos de cáncer más desafiantes, especialmente cuando los pacientes desarrollan resistencia a los tratamientos dirigidos. Este problema se vuelve aún más crítico en casos avanzados, donde las opciones terapéuticas son limitadas. Un caso reciente de un paciente chino de 59 años ofrece una luz de esperanza al demostrar cómo una combinación de medicamentos puede superar la resistencia a un tratamiento clave.
El paciente, hospitalizado en octubre de 2018, presentaba síntomas graves como tos persistente y dificultad para respirar. Las imágenes diagnósticas revelaron un tumor de 4.0 cm por 2.0 cm en el lóbulo inferior del pulmón derecho, junto con múltiples lesiones óseas. Una biopsia confirmó el diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón metastásico, clasificado como T4N3M1c, lo que indica una enfermedad en etapa IVB.
El análisis genético del tejido tumoral mostró una mutación en el gen EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) en la región llamada exón 21 L858R, con una fracción de alelo mutado (MAF) del 24.8%. Basándose en estos hallazgos, se inició un tratamiento con icotinib, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de primera generación, a una dosis de 125 mg tres veces al día.
Después de cinco meses, el paciente mostró una respuesta parcial (RP) según los criterios de evaluación de tumores sólidos (RECIST 1.1). Sin embargo, a los nueve meses, la enfermedad progresó, con metástasis cerebrales y un aumento en el tamaño del tumor pulmonar. Un nuevo análisis genético reveló una disminución en la MAF de la mutación EGFR L858R al 1.83% y la ausencia de la mutación T790M, que suele estar asociada con la resistencia a los TKI de primera generación.
Ante la negativa del paciente a recibir quimioterapia, se inició un tratamiento con osimertinib, un TKI de tercera generación, a una dosis de 80 mg una vez al día. Lamentablemente, el tumor pulmonar progresó después de solo un mes de tratamiento. Posteriormente, se administró quimioterapia con carboplatino y pemetrexed, lo que mantuvo la enfermedad estable durante dos meses, pero luego la progresión continuó.
En este punto crítico, el análisis genético del suero del paciente mostró un aumento en la MAF de la mutación EGFR L858R al 5.5% y una amplificación del gen MET, con un número de copias de 3.1. Dado el estado crítico del paciente, no fue posible realizar una nueva biopsia para confirmar la amplificación de MET mediante técnicas como la inmunohistoquímica o la hibridación in situ con fluorescencia (FISH).
Ante estos hallazgos, se adoptó un enfoque de tratamiento combinado con crizotinib, un inhibidor de MET, a una dosis de 250 mg dos veces al día, y erlotinib, un TKI de primera generación, a una dosis de 150 mg una vez al día. Esta combinación condujo a una mejora clínica significativa. El estado funcional del paciente (medido por la escala ECOG) mejoró de grado 4 a grado 2, y el tamaño del tumor pulmonar disminuyó en un 51%. Además, el paciente experimentó alivio de síntomas como la tos, la dificultad para respirar y la pérdida de apetito. La enfermedad se mantuvo controlada durante dos meses en la última visita de seguimiento, con solo efectos secundarios leves como acné y anorexia.
La resistencia al osimertinib es un desafío clínico importante en el tratamiento del CPCNP con mutaciones en EGFR. La amplificación de MET ha surgido como un mecanismo clave de resistencia. Estudios previos han demostrado que los pacientes con amplificación de MET después de la resistencia al osimertinib tienen una supervivencia libre de progresión más corta (3.5 meses) en comparación con aquellos sin amplificación de MET (9.9 meses). Además, la supervivencia global también es significativamente menor en el grupo con amplificación de MET (15.6 meses) frente al grupo sin amplificación (30.7 meses).
El gen MET, ubicado en la región 7q21-q31, juega un papel crucial en la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. La amplificación de MET puede permitir que las células cancerosas eviten la muerte inducida por los TKI dirigidos a EGFR, activando vías de señalización alternativas que promueven su crecimiento. Por lo tanto, la inhibición simultánea de EGFR y MET es esencial para superar la resistencia impulsada por la amplificación de MET.
Este caso subraya la eficacia clínica de combinar un TKI de primera generación con un inhibidor de MET para manejar la resistencia al osimertinib asociada con la amplificación de MET. A pesar del mal estado funcional del paciente antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor de MET, la combinación de crizotinib y erlotinib logró una respuesta parcial y una mejora significativa en los síntomas. Esto sugiere que un estado funcional deficiente no debería ser una contraindicación para la terapia combinada en pacientes críticos.
La detección repetida basada en análisis genéticos después de la adquisición de resistencia a los medicamentos es crucial para guiar estrategias de tratamiento individualizadas. Este enfoque permite adaptar el tratamiento a los mecanismos específicos de resistencia y los patrones de progresión de la enfermedad.
En conclusión, la combinación de crizotinib y erlotinib ofrece un enfoque terapéutico prometedor para los pacientes con CPCNP y amplificación de MET después de la resistencia al osimertinib. Este caso destaca la importancia de las estrategias de tratamiento personalizadas basadas en perfiles moleculares completos y los beneficios potenciales de la terapia combinada, incluso en pacientes críticos. Se necesitan más estudios con muestras más grandes para validar estos hallazgos y optimizar los protocolos de tratamiento para esta población de pacientes desafiante.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001184
For educational purposes only.