El Viroma Intestinal: ¿La Clave para Tratar la Enterocolitis Necrosante?
La enterocolitis necrosante (ECN) sigue siendo una de las enfermedades gastrointestinales más devastadoras, especialmente en bebés prematuros, y continúa siendo una de las principales causas de enfermedad y muerte en este grupo vulnerable. A pesar de décadas de investigación, los mecanismos exactos que causan la ECN aún no se comprenden completamente. Se han identificado múltiples factores, como la colonización bacteriana del tracto gastrointestinal, la inmadurez del sistema digestivo y la alimentación con fórmula, que podrían contribuir al desarrollo de esta enfermedad. Sin embargo, los avances recientes en la secuenciación metagenómica han arrojado nueva luz sobre el papel de la microbiota intestinal, especialmente el viroma intestinal, en la progresión de la ECN. Este artículo explora el creciente entendimiento del viroma intestinal como un factor crítico en la ECN y su potencial como objetivo terapéutico.
El Papel del Bacterioma Intestinal en la ECN
El bacterioma intestinal, la comunidad de bacterias que reside en el tracto gastrointestinal, ha sido ampliamente estudiado en el contexto de la ECN. Las investigaciones han demostrado consistentemente que la disbiosis intestinal, caracterizada por un aumento en la abundancia de Proteobacterias, una reducción en la abundancia de Firmicutes y una disminución general en la diversidad bacteriana, está asociada con la ECN. Específicamente, se ha observado que las tasas de replicación bacteriana, particularmente las de Enterobacteriaceae, aumentan rápidamente dos días antes del diagnóstico de ECN. Estos cambios en el bacterioma intestinal también están relacionados con la gravedad de la ECN, ya que la presencia de neumatosis intestinal y aire en la pared gastrointestinal indica una regeneración mucosa deficiente y una invasión bacteriana.
La invasión de bacterias o sus toxinas en la pared gastrointestinal desencadena la secreción de mediadores inflamatorios, que se cree facilitan la aparición de la ECN. Sin embargo, aunque se han identificado firmas bacterianas específicas como precursoras de la ECN, la relación causal entre la disbiosis intestinal y el inicio de la ECN sigue sin estar clara. Se necesita más investigación para determinar hasta qué punto el bacterioma intestinal anormal contribuye a la progresión de la ECN.
El Surgimiento del Viroma Intestinal
Además del bacterioma intestinal, el viroma intestinal, a menudo referido como la «materia oscura» viral, ha ganado recientemente reconocimiento como un componente importante del ecosistema microbiano intestinal. El viroma intestinal consiste en una diversa gama de bacteriófagos (fagos), virus de ADN eucarióticos y virus de ARN. Entre estos, los fagos son el componente predominante y funcionan como asesinos naturales de bacterias, lo que podría prevenir enfermedades relacionadas con bacterias, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Un estudio clave informó sobre un viroma intestinal anormal en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, caracterizado por una mayor riqueza viral general y una mayor abundancia relativa de Caudovirales. En individuos sanos, normalmente está presente un viroma central con una prevalencia de más del 50%, pero este está ausente en pacientes con EII. Además, los grupos virales de Siphoviridae aumentados en la EII suelen clasificarse como templados, con Firmicutes como el huésped predicho. La especie multirresistente Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) se ha relacionado con los brotes de EII en cohortes multicéntricas. Para abordar esto, los investigadores han explorado el uso de fagos para eliminar específicamente los patobiontes asociados con la EII sin alterar la homeostasis microbiana intestinal o promover la resistencia a los antibióticos. Un estudio reciente demostró que una combinación de cinco fagos líticos suprimió eficazmente K. pneumoniae en ratones propensos a la colitis, mejorando la inflamación gastrointestinal y la gravedad de la enfermedad. Es importante destacar que los fagos dirigidos a K. pneumoniae fueron bien tolerados y persistieron de manera estable en el tracto gastrointestinal humano, lo que resalta su potencial aplicación clínica.
El Viroma Intestinal en la Primera Infancia y la ECN
El viroma intestinal en la primera infancia difiere significativamente del de los adultos. En los neonatos, el viroma intestinal inicialmente está ausente antes del nacimiento, pero se coloniza rápidamente durante la primera semana de vida. La diversidad y riqueza del viroma dominado por fagos se desarrollan gradualmente, alcanzando un perfil similar al de los adultos a los 2–3 años de edad. Este desarrollo depende en gran medida de las exposiciones externas, con los fagos colonizadores iniciales que provienen principalmente de profagos inducidos de bacterias intestinales pioneras adquiridas de la microbiota materna, incluida la microbiota intestinal y la leche materna.
Un estudio reciente identificó firmas virales intestinales específicas en bebés prematuros que preceden al inicio de la ECN. El muestreo fecal longitudinal reveló una diversidad beta viral reducida y la presencia de 137 contigs virales en bebés prematuros más de 10 días antes del diagnóstico de ECN. Entre estos contigs asociados con la ECN, el 68% se predijo que eran líticos, mientras que el resto eran templados. Virus específicos, como el enterovirus y el bocavirus humano, se encontraron en bebés con ECN, mientras que la presencia de adenovirus y el virus de Epstein-Barr se asoció con la gravedad de la ECN.
El Potencial Terapéutico del Viroma Intestinal en la ECN
El potencial terapéutico del viroma intestinal en la ECN se ha explorado en modelos animales. En un estudio con lechones, la administración orogástrica de un filtrado fecal que contenía partículas virales puras (pero no bacterias) previno completamente la ECN. Esta intervención aumentó la diversidad del viroma en los compartimentos mucoso y luminal y elevó la abundancia relativa del género Streptococcus. Aunque el estudio no pudo descartar la posible influencia de los metabolitos microbianos en el filtrado fecal, resaltó el papel intermedio del viroma intestinal en la modulación del bacterioma intestinal y la reducción de la gravedad de la ECN.
Interacciones Transreino y la Inmunidad del Huésped
Las interacciones entre el viroma intestinal y el bacterioma, a menudo referidas como interacciones transreino, juegan un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis inmunológica y la salud general del huésped. En condiciones normales, la relación simbiótica entre el viroma intestinal y el bacterioma contribuye a la homeostasis inmunológica. Sin embargo, un viroma intestinal anormal puede llevar a disfunciones en el sistema inmunológico del huésped, contribuyendo a la progresión de enfermedades.
Los fagos, en particular, han demostrado afectar directamente la inmunidad del huésped. Algunos fagos habitan la capa mucosa intestinal y se unen a las glicoproteínas de mucina a través de sus dominios variables similares a inmunoglobulinas (Ig) en las cápsidas, creando una capa antimicrobiana que reduce la adhesión y colonización de patógenos bacterianos en el moco. Además, ciertos fagos pueden cruzar el epitelio intestinal y entrar en la circulación humana, donde se comunican con el sistema inmunológico del huésped e inducen respuestas pro o antiinflamatorias al regular la liberación de citocinas específicas o las actividades de las células T y B. Por ejemplo, la alimentación con fagos de Escherichia coli o fagos T4 en ratones libres de gérmenes aumentó la proporción y el número de células T productoras de interferón gamma (IFN-γ) en la capa mucosa intestinal, incluidas las células CD4+ y CD8+.
A pesar de estos hallazgos, los roles específicos del viroma intestinal en el desarrollo del sistema inmunológico del huésped en bebés con ECN siguen siendo en gran parte desconocidos. Con el continuo desarrollo de las tecnologías de secuenciación metagenómica y los modelos experimentales bien diseñados, las complejas relaciones dinámicas entre el viroma intestinal y el bacterioma, así como sus roles en enfermedades como la ECN, se seguirán elucidando.
Conclusión
Los mecanismos subyacentes a la patogénesis de la ECN en bebés prematuros aún están bajo investigación. Si bien el papel del bacterioma intestinal en la ECN ha sido ampliamente estudiado, la composición, los cambios y las funciones del viroma intestinal en la ECN siguen siendo poco comprendidos. Dado el papel significativo del viroma intestinal en la configuración de la homeostasis bacteriana directa o indirectamente, y el bacterioma intestinal anormal involucrado en la progresión de la ECN, las investigaciones futuras deberían centrarse en los roles del viroma intestinal y sus interacciones con el bacterioma intestinal. Este enfoque podría conducir al desarrollo de estrategias efectivas para la predicción y prevención de la ECN en la primera infancia.
Además, el impacto del viroma intestinal en la integridad de la barrera intestinal y la respuesta inmunológica podría estar relacionado con la etiología de la ECN en bebés prematuros. Por lo tanto, el viroma intestinal representa la próxima frontera en la investigación de la ECN, ofreciendo nuevas perspectivas sobre su patología y allanando el camino para el desarrollo de terapias clínicas innovadoras.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000002921