¿Es posible curar el VIH/SIDA con una terapia temporal que elimina las células CD4?
El virus de la inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA) sigue siendo un desafío importante para la salud pública mundial. A finales de 2019, aproximadamente 38 millones de personas vivían con el VIH. A pesar de los avances en el tratamiento, aún no existe una cura rutinaria para el VIH/SIDA. Las terapias actuales, como la terapia antirretroviral combinada (cART, por sus siglas en inglés), controlan eficazmente la replicación del VIH, pero no logran erradicar el reservorio del VIH, que es la principal barrera para una cura. El reservorio del VIH, definido como células CD4+ en reposo que albergan VIH capaz de replicarse, se establece dentro de los 2 a 3 días posteriores a la infección primaria. Estos reservorios persisten en células CD4+ de memoria de larga vida, lo que las hace resistentes a la cART y provoca un rebote viral al interrumpir el tratamiento.
El único caso reconocido de cura del VIH es el «paciente de Berlín», que recibió un trasplante de médula ósea de un donante con una mutación homocigota CCR5 Δ32, resistente al VIH de tipo CCR5. Este tratamiento, combinado con el uso de anticuerpos anti-T y ciclofosfamida, eliminó todas las células T, incluido el reservorio del VIH. De manera similar, el «paciente de Londres» se sometió a un procedimiento comparable y no ha mostrado rebote del VIH después de detener la cART. Sin embargo, el trasplante de médula ósea o de células madre no es una opción viable para todos los pacientes con VIH, especialmente dada la eficacia de la cART actual.
El éxito del paciente de Berlín ha centrado la atención científica en la mutación CCR5 Δ32. Los investigadores han logrado convertir el CCR5 normal en CCR5 Δ32 homocigoto en linfocitos utilizando la tecnología de edición genética CRISPR-Cas9, proporcionando células autólogas con CCR5 Δ32 homocigoto. Sin embargo, este enfoque no elimina las células CD4+ con CCR5 normal, que continúan apoyando la replicación del VIH, por lo que no curan el VIH/SIDA. El tratamiento previo al trasplante en el paciente de Berlín, que incluyó anticuerpos anti-T y ciclofosfamida, desempeñó un papel crucial en la eliminación del reservorio del VIH.
Esta observación llevó a la hipótesis de la «terapia de depleción temporal de células CD4 (TCDT, por sus siglas en inglés)» como un método potencial para erradicar el reservorio del VIH. La TCDT propuesta implica varios pasos: primero, los pacientes con VIH/SIDA son tratados con cART hasta que su carga viral en plasma sea indetectable. Los pacientes se mantienen en buen estado de salud, administrándoles antibióticos si es necesario. Segundo, los pacientes reciben un anticuerpo monoclonal específico contra el CD4 humano para eliminar todas las células CD4+, incluidas las células T, los macrófagos y las células dendríticas, independientemente de su estado de VIH. Este paso tiene como objetivo erradicar el reservorio del VIH, continuando el tratamiento hasta que las células CD4+ en la sangre periférica sean casi cero. Durante este período, se mantiene la cART. Tercero, se detiene la TCDT y se monitorea a los pacientes durante varias semanas hasta que las células CD4+ se recuperen a niveles normales, continuando con la cART. Finalmente, se interrumpe la cART y se observa a los pacientes para detectar un posible rebote del VIH.
La TCDT elimina temporalmente las células CD4+ en pacientes infectados por el VIH, atacando tanto a las células infectadas como a las no infectadas. La terapia tiene como objetivo eliminar los reservorios del VIH en la sangre periférica, los ganglios linfáticos, el cerebro, la médula ósea y los tejidos linfoides asociados al intestino. Aunque la TCDT no ha sido probada en pacientes con VIH/SIDA, un ensayo clínico de fase II que utilizó el anticuerpo monoclonal anti-CD4 zanolimumab en el tratamiento del linfoma de células T demostró su seguridad y tolerabilidad en humanos.
El principal riesgo de la TCDT es la inmunodeficiencia temporal, lo que puede provocar infecciones oportunistas. Preparaciones como colocar a los pacientes en ambientes estériles y administrar antibióticos y agentes antivirales pueden mitigar estos riesgos. La inmunodeficiencia causada por la TCDT es transitoria y recuperable. La evidencia de ensayos clínicos y el tratamiento con cART en pacientes con SIDA en etapa avanzada confirma que las células CD4+ pueden recuperarse después de la depleción, ya que las células madre que producen las células CD4+ permanecen intactas.
En casos donde las células CD4+ no llegan a cero después de la TCDT, una reducción significativa en el reservorio latente del VIH aún podría permitir una cura, ya que el virus residual y las células infectadas podrían ser eliminados por el sistema inmunológico del paciente. Aunque la TCDT puede no curar a todos los pacientes con VIH/SIDA, incluso una tasa de éxito del 30% representaría un avance sustancial. Las preocupaciones sobre la inducción de autoanticuerpos por los anticuerpos anti-CD4 son infundadas, ya que no se reportaron tales casos en ensayos humanos previos.
La proteína accesoria Nef del VIH regula a la baja las moléculas CD4 y del complejo principal de histocompatibilidad, lo que potencialmente permite que las células infectadas por el VIH sin CD4 eviten la TCDT. Sin embargo, la cART puede inhibir la producción de Nef al prevenir la replicación viral, lo que la convierte en un componente crucial de la TCDT. Las células CD4+ recién generadas siguen siendo susceptibles al VIH, y la TCDT no es adecuada para pacientes con SIDA en etapa avanzada con recuentos de CD4+ ya bajos.
La pérdida de memoria inmunológica en las células CD4+ T después de la TCDT puede hacer que las vacunas anteriores sean ineficaces. Sin embargo, los pacientes pueden ser revacunados después de la recuperación para estimular las respuestas inmunes. La ventaja de la TCDT radica en su capacidad para eliminar las células CD4+ T en reposo y los monocitos/macrófagos del reservorio del VIH en diversos tejidos. La terapia es transitoria, tolerable y recuperable, y una reducción significativa en el tamaño del reservorio del VIH podría conducir a una cura.
En 2018, la FDA aprobó el anticuerpo monoclonal anti-CD4 ibalizumab (Trogarzo) para el tratamiento del VIH, que previene la unión del VIH a los receptores CD4 pero no elimina las células CD4+. No hay evidencia de que ibalizumab pueda curar el VIH/SIDA. Otros estudios sobre la depleción de células CD4+ se centran en observar la función celular en lugar de erradicar el reservorio del VIH, lo que los distingue de la TCDT.
La pandemia de COVID-19 destacó la importancia de eliminar el virus para prevenir brotes. De manera similar, el VIH/SIDA no puede curarse si el VIH y las células productoras de VIH persisten. La TCDT ofrece una vía teórica para curar el VIH/SIDA al eliminar el reservorio latente. Sin embargo, la TCDT sigue siendo una hipótesis y debe someterse a pruebas en animales y ensayos clínicos antes de su aplicación en pacientes con VIH.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000001654