¿Podemos curar la hepatitis B crónica? Nuevos avances que dan esperanza
La hepatitis B crónica es un problema de salud global que afecta a millones de personas, incluyendo a un 5–6% de la población en China. A pesar de los avances en los tratamientos, lograr una cura completa sigue siendo un desafío. Los tratamientos actuales, como los análogos de nucleós(t)idos (NAs) y el interferón-alfa (IFN-α), ayudan a controlar el virus, pero rara vez lo eliminan por completo. Este artículo explora las limitaciones de las terapias actuales y los nuevos enfoques que podrían cambiar el panorama del tratamiento.
Tratamientos actuales para la hepatitis B
Análogos de nucleós(t)idos (NAs)
Los NAs son medicamentos que bloquean la actividad de una enzima viral llamada polimerasa, impidiendo que el virus se multiplique. Los más usados son:
- Entecavir (ETV): En estudios, el 90% de los pacientes con hepatitis B «e» negativa y el 67% de los «e» positivos lograron eliminar el ADN viral después de 48 semanas. Sin embargo, solo el 5% de los pacientes «e» positivos perdieron el antígeno de superficie (HBsAg) después de 5 años.
- Tenofovir disoproxil fumarato (TDF): Después de 8 años, el 99% de los pacientes «e» negativos y el 98% de los «e» positivos eliminaron el ADN viral, pero solo el 1.1% y el 13%, respectivamente, perdieron el HBsAg.
- Tenofovir alafenamida (TAF): A los 3 años, las tasas de pérdida de HBsAg fueron del 0.4% en pacientes «e» negativos y del 1.4% en «e» positivos.
Interferón-alfa (IFN-α)
El IFN-α es una proteína que ayuda al sistema inmunológico a combatir el virus. La versión pegilada (PEG IFN-α) logra la pérdida de HBsAg en el 8–11% de los pacientes después de 3 años. Sin embargo, sus efectos secundarios y su eficacia limitada hacen que no sea la opción preferida.
Nuevos tratamientos antivirales
Inhibidores de la entrada del virus
El virus de la hepatitis B necesita una proteína llamada NTCP para entrar en las células del hígado. Hepcludex (Bulevirtide) bloquea este proceso:
- En un estudio, 9 de 30 pacientes que recibieron Hepcludex junto con PEG IFN-α durante 48 semanas mostraron una reducción significativa del HBsAg.
Terapias que atacan el ARN viral
Las terapias de interferencia de ARN (siRNA) destruyen el ARN del virus, reduciendo la producción de proteínas virales:
- JNJ-3989: En un estudio, 39 de 40 pacientes experimentaron una reducción significativa del HBsAg.
- VIR-2218: En otro estudio, los pacientes «e» negativos lograron una reducción del HBsAg, aunque en algunos casos el virus volvió a aparecer después de 24 semanas.
Oligonucleótidos antisentido (ASOs): Estos se unen al ARN viral para evitar que se produzcan proteínas:
- IONIS-HBVRx (GSK3228836): En un estudio, algunos pacientes experimentaron una reducción drástica del HBsAg, pero también tuvieron aumentos temporales en las enzimas hepáticas.
Inhibidores de la formación de la cápside
Estos medicamentos evitan que el virus forme su cubierta protectora, lo que impide su multiplicación:
- GLS4: En combinación con entecavir, redujo el ADN viral y el HBsAg en pacientes no tratados.
- ABI-H0731 (Vebicorvir): En estudios, aceleró la reducción del ADN y ARN viral, pero muchos pacientes recayeron después de dejar el tratamiento.
Inhibidores de la secreción de HBsAg
REP2139 es una sustancia que bloquea la liberación de partículas virales:
- En pacientes con hepatitis B y D, logró la eliminación del HBsAg en el 45% de los casos después de 3.5 años.
Estrategias para fortalecer el sistema inmunológico
Agonistas de los receptores Toll-like (TLR)
Estas sustancias activan el sistema inmunológico innato:
- GS-9688 (Selgantolimod): En un estudio, algunos pacientes experimentaron una reducción del HBsAg.
Vacunas terapéuticas
Las vacunas buscan reactivar las células T, que son clave para combatir el virus:
- HeberNasvac (ABX-203): En un estudio, 5 de 6 pacientes lograron eliminar el ADN viral después de 5 años.
- BRII-179: En otro estudio, se observó la activación de células B y T, lo que sugiere que podría ser útil en combinación con otros tratamientos.
Antagonistas de las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP)
APG-1387 destruye las proteínas que impiden la muerte de las células infectadas, lo que ayuda a eliminar el virus:
- En estudios preclínicos, se observó la eliminación del virus mediante la activación de células T.
Inhibidores de los puntos de control inmunológico
Estos medicamentos bloquean las señales que «agotan» las células T, permitiéndoles combatir el virus:
- Nivolumab: En un estudio, el 14% de los pacientes experimentaron una reducción del HBsAg, y uno logró eliminarlo por completo.
Anticuerpos monoclonales
VIR-3434 es un anticuerpo que ataca el HBsAg:
- En un estudio, redujo el HBsAg en más de un 90% en solo 2 semanas.
Desafíos y futuras direcciones
Aunque los nuevos tratamientos son prometedores, aún hay desafíos:
- Persistencia del ADN circular (cccDNA): Este ADN viral es difícil de eliminar y es clave para la cura completa.
- Restauración del sistema inmunológico: Combinar antivirales con terapias inmunológicas podría ser la clave para lograr respuestas duraderas.
- Seguridad: Algunos tratamientos pueden causar efectos secundarios, como aumentos en las enzimas hepáticas, que requieren supervisión.
Los estudios actuales están explorando combinaciones de tratamientos, como siRNA con anticuerpos monoclonales o inhibidores de la cápside con siRNA. Estas estrategias buscan reducir la carga viral, suprimir la producción de antígenos y reactivar el sistema inmunológico.
Conclusión
El tratamiento de la hepatitis B crónica está evolucionando rápidamente. Los nuevos antivirales y las terapias inmunológicas ofrecen esperanza para lograr una cura funcional. Aunque los tratamientos individuales tienen limitaciones, las combinaciones que atacan múltiples aspectos del virus y el sistema inmunológico podrían ser la clave para superar la persistencia del virus. Los estudios futuros deben enfocarse en la seguridad, los resultados a largo plazo y la identificación de biomarcadores que predigan el éxito del tratamiento.
For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001994