¿Por qué algunos cánceres de mama dejan de responder al tratamiento? Explorando nuevas opciones para casos avanzados
El cáncer de mama afecta a millones de mujeres en todo el mundo, y en China es el quinto cáncer más mortal para las mujeres. La mayoría de los cánceres de mama dependen de hormonas como el estrógeno para crecer (llamados HR-positivos) y carecen de una proteína llamada HER2 (HER2-negativos). Durante décadas, los tratamientos que bloquean el estrógeno (terapia endocrina) han sido el enfoque principal. Pero con el tiempo, muchos cánceres dejan de responder a estos tratamientos. ¿Por qué sucede esto y qué pueden hacer los médicos a continuación?
La primera línea de defensa: Tratamientos que bloquean las hormonas
Para el cáncer de mama HR-positivo, detener los efectos del estrógeno es clave. Los médicos utilizan tres tipos principales de medicamentos que bloquean las hormonas:
- SERMs (como el tamoxifeno): Estos fármacos impiden que el estrógeno se una a las células cancerosas. Aprobado en la década de 1970, el tamoxifeno también puede actuar como el estrógeno en otras partes del cuerpo, aumentando el riesgo de coágulos sanguíneos o cáncer de útero.
- AIs (como el letrozol): Estos medicamentos detienen la producción de estrógeno, especialmente en mujeres posmenopáusicas. Los estudios muestran que funcionan mejor que el tamoxifeno en este grupo.
- SERDs (como el fulvestrant): Estos destruyen los receptores de estrógeno (ER) en las células cancerosas. Dosis más altas de fulvestrant (500 mg) retrasan el crecimiento del cáncer más que las dosis bajas, lo que lo convierte en una opción sólida para casos avanzados.
Cuando la terapia hormonal deja de funcionar: El rompecabezas de la resistencia
A pesar de estos tratamientos, muchos cánceres se vuelven resistentes. Los científicos han identificado tres razones principales:
1. Caos en el ciclo celular
Las células cancerosas a menudo anulan las «señales de parada» que evitan el crecimiento descontrolado. Las proteínas llamadas CDK4/6 ayudan a las células a dividirse. Cuando están hiperactivas, permiten que el cáncer crezca a pesar de los fármacos que bloquean las hormonas.
2. La vía PI3K/AKT
Esta «red de supervivencia» celular a menudo está hiperactiva en cánceres resistentes. Mantiene los ER funcionando incluso sin estrógeno. Las mutaciones en genes como PTEN (un freno natural en esta vía) son comunes en tumores resistentes.
3. Receptores de estrógeno mutados
En cánceres avanzados, el gen ER (ESR1) puede mutar. Estos cambios hacen que los ER estén activos todo el tiempo, incluso sin estrógeno. Tales mutaciones son más comunes después del uso prolongado de AIs.
Nuevas estrategias para superar la resistencia
Para abordar la resistencia, los investigadores han desarrollado fármacos que se dirigen a estas debilidades específicas:
Inhibidores de CDK4/6: Frenando el acelerador
Fármacos como el palbociclib, ribociclib y abemaciclib bloquean las proteínas CDK4/6, ralentizando la división celular. Cuando se combinan con la terapia hormonal, retrasan la progresión del cáncer durante meses. Por ejemplo:
- Palbociclib + letrozol duplicó la supervivencia libre de progresión (tiempo antes de que el cáncer empeore) en un estudio.
- Ribociclib ayudó a las mujeres posmenopáusicas a vivir más tiempo sin que su cáncer avanzara.
Pero la resistencia aún ocurre. Los cánceres pueden reactivar CDK2 o CDK6, usar otras vías de crecimiento o perder una proteína llamada Rb (necesaria para que los inhibidores de CDK4/6 funcionen). Se están probando combinaciones de estos fármacos con otras terapias dirigidas.
Inhibidores de mTOR: Bloqueando señales de supervivencia
El everolimus se dirige a mTOR, una proteína en la vía PI3K/AKT. En un ensayo, agregar everolimus al exemestano (un AI) retrasó el crecimiento del cáncer durante 7 meses en casos resistentes. Sin embargo, los efectos secundarios como llagas en la boca y fatiga son comunes.
Inhibidores de PI3K: Ataques precisos
Alrededor del 40% de los cánceres HR-positivos tienen mutaciones en PIK3CA, un gen que activa la vía PI3K. Fármacos como el alpelisib se dirigen específicamente a esta mutación. En un ensayo clave, alpelisib + fulvestrant retrasó la progresión del cáncer durante 11 meses (frente a 5 meses con terapia hormonal sola).
Inhibidores de HDAC: Reprogramando la actividad genética
Estos fármacos (por ejemplo, entinostat) modifican cómo se expresan los genes. Al bloquear las proteínas HDAC, «resensibilizan» las células cancerosas a la terapia hormonal. En un estudio, entinostat + exemestano ayudó a los pacientes a vivir 3 meses más que el exemestano solo.
El panorama general: ¿Qué sigue?
Si bien estos avances son prometedores, persisten desafíos:
- Efectos secundarios: Las terapias dirigidas pueden causar fatiga, problemas digestivos o inmunológicos.
- Costo y acceso: Muchos fármacos nuevos son costosos, lo que limita su disponibilidad en algunas regiones.
- Predecir respuestas: No todos los pacientes se benefician. Las pruebas de mutaciones en ESR1 o PIK3CA mediante biopsias líquidas ayudan a identificar quién podría responder mejor.
Los médicos ahora enfatizan el tratamiento personalizado:
- Comenzar con terapia hormonal.
- Agregar un inhibidor de CDK4/6 si el cáncer progresa.
- Para cánceres con mutación en PI3K, usar alpelisib.
- Considerar inhibidores de mTOR o HDAC en líneas posteriores.
La investigación en curso explora combinaciones (por ejemplo, inhibidores de CDK4/6 + PI3K) y nuevos objetivos como las proteínas AKT o HER3.
Solo con fines educativos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000745