¿Por qué el cáncer de vejiga afecta más a los hombres, pero es más grave en las mujeres?

El cáncer de vejiga invasivo muscular (CVIM) presenta diferencias llamativas entre hombres y mujeres. Los hombres tienen tres veces más probabilidades de desarrollar esta enfermedad, pero las mujeres enfrentan peores resultados una vez diagnosticadas. A pesar de estas diferencias clínicas, los mecanismos moleculares que explican estas disparidades siguen siendo poco conocidos. Un estudio reciente analizó datos genómicos para descubrir cómo las alteraciones en el ADN difieren entre hombres y mujeres con CVIM, revelando cambios clave en las tasas de mutaciones, genes recurrentemente mutados y variaciones en el número de copias de genes (CNV).

Diferencias en las tasas globales de mutaciones

El estudio analizó 304 muestras de pacientes caucásicos con CVIM (224 hombres y 80 mujeres). Los resultados mostraron que los hombres tienen una carga de mutaciones somáticas significativamente mayor que las mujeres. La tasa media de mutaciones por megabase fue de 4.10 en hombres frente a 3.59 en mujeres. Esta diferencia se mantuvo en cuatro categorías principales de tipos de mutaciones:

1. *Mutaciones TpC→[T/G]**: 4.68 en hombres vs. 3.99 en mujeres.
2. *Mutaciones TpC→A**: Más frecuentes en hombres.
3. *Mutaciones [A/C/G]pC→**: Elevadas en hombres.
4. Mutaciones A→: Mayor frecuencia en hombres.

No se observaron diferencias significativas en las mutaciones «null + indel». Además, los hombres presentaron una media de 281.4 mutaciones por muestra, mientras que las mujeres tuvieron 229.2.

Perfiles de mutaciones acumuladas y específicas por sexo

El análisis identificó 17,286 genes con alteraciones somáticas en la cohorte. Los hombres mostraron tasas de mutaciones acumuladas más altas, con 264 genes mutados en más del 5% de las muestras. Entre los diez genes más frecuentemente mutados en cada sexo, siete coincidieron (TTN, TP53, KDM6A, ARID1A, MUC16, KMT2E, y PIK3CA), mientras que tres fueron específicos de cada sexo:

• Específicos de hombres: SYNE1, KMT2C, GRG1B.
• Específicos de mujeres: FAT1, MUC17, HMCN1.

Genes como TP53, KDM6A, ARID1A, y PIK3CA son conocidos por su papel en el desarrollo del cáncer de vejiga. El estudio identificó nueve genes con diferencias significativas entre sexos, todos con tasas de mutación más altas en hombres, excepto F8.

Mutaciones recurrentes y sus implicaciones funcionales

El análisis detectó 23 genes con mutaciones recurrentes en hombres y 11 en mujeres. Ocho genes fueron recurrentes en ambos sexos: CDKN2A, KDM6A, TBC1D12, TP53, PIK3CA, RB1, ELF3, y ZFP36L1. Las mutaciones específicas por sexo incluyeron:

• Específicas de hombres: ARID1A, CDKN1A, STAG2, TSC1, RHOB, TXNIP, RBM10, PARD3, HLA-A, EP300, C3orf70, NUDT11, ASXL2, ZFP36L2, PTEN.
• Específicas de mujeres: HRAS, NFE2L2, FBXW7.

Cuatro genes nuevos (HRAS, NFE2L2, FBXW7, y YAP1) se asociaron con la progresión del CVIM en mujeres. Estos genes regulan vías críticas, como la señalización RAS-MAPK (HRAS), la respuesta al estrés oxidativo (NFE2L2) y el control del ciclo celular (FBXW7).

Alteraciones en el número de copias de genes específicas por sexo

El análisis reveló 39 amplificaciones y 22 deleciones en hombres, frente a 26 amplificaciones y 19 deleciones en mujeres. Entre los hallazgos clave se encuentran:

• Deleción específica de mujeres: La región cromosómica 11q22-23, que contiene ATM y CASP1, mostró una deleción significativa en mujeres.
• Amplificación específica de hombres: La región cromosómica 16q12-13, que incluye CDH1 y CYLD, presentó amplificación en hombres.

Las diferencias en la intensidad y recurrencia de las CNV fueron notables. Por ejemplo, regiones como RB1, CCNE1, YAP1, y BCL2L1 mostraron alteraciones más fuertes en mujeres, mientras que NCOR1, EGFR, ERBB2, MYC, y PTEN fueron prominentes en hombres.

Validación de los hallazgos genómicos específicos por sexo

Tres enfoques validaron estos resultados:

1. Cohortes no caucásicas de TCGA: Las tasas de mutación más altas en hombres se mantuvieron en diversas poblaciones.
2. Análisis de la base de datos COSMIC: Los nueve genes específicos por sexo identificados mostraron frecuencias de mutación intermedias en datos no estratificados, destacando la importancia del análisis específico por sexo.
3. Reanálisis de TCGA: Estudios previos en muestras de CVIM corroboraron la recurrencia de mutaciones y CNV específicas por sexo.

Implicaciones mecánicas y clínicas

La mayor carga de mutaciones en hombres puede explicar en parte su mayor susceptibilidad al cáncer de vejiga. Factores como las hormonas sexuales, el estilo de vida (por ejemplo, el tabaquismo) y la inestabilidad genómica probablemente interactúan para impulsar estas diferencias. Por ejemplo, la señalización del receptor de andrógenos se ha relacionado con la iniciación y progresión del cáncer de vejiga en hombres.

Por otro lado, las mutaciones específicas en mujeres (HRAS, NFE2L2, FBXW7, y YAP1) sugieren vías moleculares únicas que impulsan una enfermedad más agresiva. YAP1, un efector de la vía Hippo, promueve la proliferación celular y la resistencia a la quimioterapia, mientras que la activación de NFE2L2 confiere resistencia al estrés oxidativo. Estos hallazgos resaltan la necesidad de estrategias terapéuticas personalizadas por sexo.

Conclusión

Este estudio proporciona la primera caracterización exhaustiva de las alteraciones somáticas en el ADN específicas por sexo en el CVIM. Los hombres muestran tasas de mutación más altas y mutaciones recurrentes distintivas, lo que podría estar relacionado con su mayor incidencia de la enfermedad. Las mujeres, a pesar de una menor carga de mutaciones, albergan mutaciones únicas asociadas con resultados adversos. Estos hallazgos subrayan la importancia de integrar el sexo como una variable biológica en la genómica del cáncer de vejiga y la oncología de precisión.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000487
For educational purposes only.