¿Por qué los nuevos tratamientos para el cáncer de pulmón combinan fármacos? Lo que necesitas saber
El cáncer de pulmón es la principal causa de muertes por cáncer en todo el mundo. Durante años, tratarlo ha sido un gran desafío. Sin embargo, en los últimos tiempos, un nuevo tipo de tratamiento llamado inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs, por sus siglas en inglés) ha cambiado las reglas del juego. Estos fármacos, que se dirigen a proteínas como PD-1 (muerte celular programada-1) y PD-L1 (ligando de muerte celular programada-1), han dado esperanza a muchos pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el tipo más común de cáncer de pulmón. Sin embargo, estos medicamentos no funcionan para todos, y algunos pacientes incluso ven que su cáncer crece más rápido. Para solucionar esto, los médicos e investigadores están combinando estos fármacos con otros tratamientos. Este artículo explica por qué y cómo se están utilizando estas combinaciones.
¿Qué son los inhibidores de PD-1/PD-L1 y por qué son importantes?
PD-1 y PD-L1 son proteínas que ayudan a las células cancerosas a esconderse del sistema inmunológico. Los inhibidores de PD-1 (como pembrolizumab) y los inhibidores de PD-L1 (como atezolizumab) bloquean estas proteínas, permitiendo que el sistema inmunológico ataque el cáncer. Estos fármacos se han convertido en una parte clave del tratamiento del CPCNP avanzado, especialmente para pacientes sin mutaciones genéticas específicas. Pero aunque funcionan bien para algunos, otros no se benefician en absoluto. Esto ha llevado a los científicos a explorar la combinación de estos fármacos con otros tratamientos para ayudar a más pacientes.
¿Cómo se están combinando los inhibidores de PD-1/PD-L1 con la quimioterapia?
La quimioterapia ha sido durante mucho tiempo un tratamiento estándar para el cáncer de pulmón. Ahora, combinarla con inhibidores de PD-1/PD-L1 está mostrando resultados prometedores. La quimioterapia puede ayudar al sistema inmunológico al reducir células que lo suprimen, como las células T reguladoras (Tregs) y las células supresoras derivadas de mieloides (MDSCs). También ayuda a que las células inmunitarias reconozcan mejor el cáncer.
Por ejemplo, un estudio llamado KEYNOTE-021 mostró que la combinación de pembrolizumab (un inhibidor de PD-1) con quimioterapia mejoró las tasas de respuesta y la supervivencia en pacientes con CPCNP avanzado. Otro estudio, KEYNOTE-189, confirmó que esta combinación ayudó a los pacientes a vivir más tiempo en comparación con la quimioterapia sola. Resultados similares se observaron en otros estudios, como IMpower130, que combinó atezolizumab (un inhibidor de PD-L1) con quimioterapia.
En el CPCNP escamoso, un tipo de cáncer de pulmón, el estudio KEYNOTE-407 mostró que agregar pembrolizumab a la quimioterapia mejoró la supervivencia. Estos hallazgos han hecho que la combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con quimioterapia sea un tratamiento de primera línea estándar para muchos pacientes con CPCNP avanzado.
¿Pueden los fármacos antiangiogénicos potenciar los efectos de los inhibidores de PD-1/PD-L1?
Los tumores necesitan vasos sanguíneos para crecer, y los fármacos que bloquean este proceso, llamados antiangiogénicos, pueden ayudar. Estos fármacos también pueden mejorar la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer. Un estudio llamado IMpower150 probó la combinación de atezolizumab con bevacizumab (un fármaco antiangiogénico) y quimioterapia. Los resultados mostraron que esta combinación ayudó a los pacientes a vivir más tiempo, especialmente aquellos con metástasis hepáticas o tumores grandes.
Otros estudios están explorando fármacos antiangiogénicos más pequeños, como lenvatinib y anlotinib, combinados con inhibidores de PD-1/PD-L1. Los resultados iniciales son prometedores, con altas tasas de respuesta y efectos secundarios manejables. Esto sugiere que la combinación de estos fármacos podría ser una buena opción para algunos pacientes.
¿Qué sucede cuando se usan dos inhibidores de puntos de control inmunitario juntos?
Otra estrategia es combinar inhibidores de PD-1/PD-L1 con otro tipo de inhibidor de puntos de control inmunitario, como los inhibidores de CTLA-4. CTLA-4 es otra proteína que detiene el sistema inmunológico de atacar el cáncer. Al bloquear tanto PD-1 como CTLA-4, los médicos esperan potenciar aún más la respuesta inmunológica.
El estudio CheckMate 227 probó esta idea al combinar nivolumab (un inhibidor de PD-1) con ipilimumab (un inhibidor de CTLA-4). Los resultados mostraron que esta combinación ayudó a los pacientes con altos niveles de PD-L1 o un alto número de mutaciones genéticas en sus tumores a vivir más tiempo. Sin embargo, no todos los estudios han tenido éxito. Por ejemplo, el estudio MYSTIC no encontró beneficio al combinar durvalumab (un inhibidor de PD-L1) con tremelimumab (un inhibidor de CTLA-4).
Para abordar el problema de la progresión temprana de la enfermedad, el estudio CheckMate 9LA agregó dos ciclos de quimioterapia a la combinación de nivolumab e ipilimumab. Este enfoque mejoró la supervivencia, pero también aumentó los efectos secundarios. Aun así, se ha convertido en un tratamiento aprobado para algunos pacientes con CPCNP avanzado.
¿Se pueden usar inhibidores de PD-1/PD-L1 con terapias dirigidas?
Las terapias dirigidas son fármacos que atacan mutaciones genéticas específicas en las células cancerosas, como las mutaciones EGFR o ALK. Estos fármacos ya son un tratamiento estándar para pacientes con CPCNP que tienen estas mutaciones. Pero combinarlos con inhibidores de PD-1/PD-L1 ha sido complicado.
Algunos estudios, como CheckMate 012, probaron la combinación de nivolumab con erlotinib (un inhibidor de EGFR). Aunque algunos pacientes respondieron, muchos tuvieron efectos secundarios graves. Otros estudios, como TATTON, intentaron combinar durvalumab con osimertinib (otro inhibidor de EGFR) pero tuvieron que detenerse debido a un alto riesgo de daño pulmonar. Se han observado problemas similares con los inhibidores de ALK. Por ahora, la combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con terapias dirigidas no es una práctica común.
¿Cómo se están utilizando los inhibidores de PD-1/PD-L1 en el cáncer de pulmón en etapa temprana?
La mayor parte del enfoque ha estado en el cáncer de pulmón avanzado, pero los investigadores ahora están explorando estos fármacos en etapas más tempranas. Por ejemplo, el estudio CheckMate 159 probó nivolumab como tratamiento neoadyuvante, es decir, se administró antes de la cirugía. Los resultados mostraron que el 45% de los pacientes tuvo una reducción significativa en el tamaño del tumor. Otro estudio, NEOSTAR, combinó nivolumab con ipilimumab y obtuvo resultados aún mejores.
El estudio NADIM fue más allá al combinar nivolumab con quimioterapia antes de la cirugía. Este enfoque llevó a una alta tasa de desaparición del tumor y mejoró la supervivencia. Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de PD-1/PD-L1 podrían desempeñar un papel en el tratamiento del cáncer de pulmón en etapa temprana, especialmente cuando se combinan con quimioterapia.
¿Qué sigue para los tratamientos combinados?
Los investigadores están explorando nuevas formas de combinar inhibidores de PD-1/PD-L1 con otros fármacos. Por ejemplo, se están probando fármacos que se dirigen a TIGIT, otra proteína que suprime el sistema inmunológico. Un estudio llamado CITYSCAPE mostró que combinar tiragolumab (un inhibidor de TIGIT) con atezolizumab mejoró las tasas de respuesta y la supervivencia en comparación con atezolizumab solo.
Otro enfoque prometedor es el uso de anticuerpos biespecíficos, que se dirigen a dos proteínas a la vez. Por ejemplo, M7824 se dirige tanto a PD-L1 como a TGF-β, una proteína que ayuda a los tumores a crecer. Los estudios iniciales han mostrado que este fármaco puede reducir los tumores y mejorar la supervivencia en algunos pacientes.
Finalmente, los investigadores están analizando cómo adaptar los tratamientos según el entorno inmunológico del tumor. Algunos tumores son «fríos», lo que significa que no atraen células inmunitarias. Otros son «calientes», lo que significa que sí lo hacen. Al comprender estas diferencias, los médicos podrían elegir la mejor combinación de fármacos para cada paciente.
Conclusión
La combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con otros tratamientos ha abierto nuevas puertas para los pacientes con cáncer de pulmón. Ya sea con quimioterapia, fármacos antiangiogénicos u otros inhibidores de puntos de control inmunitario, estas combinaciones están ayudando a más pacientes a vivir más tiempo. Los investigadores también están explorando nuevos fármacos y enfoques personalizados para hacer que estos tratamientos sean aún mejores. Aunque todavía hay mucho por aprender, el futuro del tratamiento del cáncer de pulmón parece más prometedor que nunca.
Con fines educativos únicamente.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001560