¿Por qué un niño con colesterol alto necesita pruebas genéticas avanzadas?
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno hereditario común que afecta cómo el cuerpo maneja el colesterol. Aunque muchas personas con HF tienen síntomas leves, algunos casos pueden ser graves, especialmente en niños. Este artículo explica cómo las pruebas genéticas modernas ayudan a detectar problemas genéticos complejos que podrían pasar desapercibidos con métodos tradicionales.
Presentación clínica e historia familiar
Una niña de 31 meses presentó múltiples bultos amarillentos en la piel, llamados xantomas, en los dedos, codos, muñecas, glúteos y rodillas. Estos bultos aparecieron por primera vez cuando tenía 18 meses. Aunque su altura y peso eran normales, sus niveles de colesterol eran extremadamente altos: colesterol total (CT) de 23.88 mmol/L (lo normal es menos de 5.18 mmol/L) y colesterol LDL (el «malo») de 17.94 mmol/L (lo normal es menos de 3.37 mmol/L). Una ecografía abdominal no mostró anormalidades.
Los padres de la niña también tenían niveles de colesterol elevados, pero mucho más leves. El padre tenía un CT de 7.17 mmol/L y LDL de 4.1 mmol/L, mientras que la madre tenía un CT de 8.15 mmol/L y LDL de 3.69 mmol/L. Ninguno de los padres tenía xantomas o problemas cardiovasculares. La gravedad de los síntomas de la niña, comparada con los de sus padres, sugirió que podría haber un problema genético más complejo.
Estrategia de pruebas genéticas
Secuenciación de próxima generación (NGS, por sus siglas en inglés)
Se realizó una prueba genética avanzada llamada NGS para analizar el gen LDLR, que está relacionado con la HF. En la niña y sus padres, se identificó una mutación en el padre: una pequeña eliminación en el exón 4 del gen LDLR, clasificada como probablemente patogénica. Esta mutación causa que el cuerpo produzca una proteína defectuosa que no funciona correctamente.
Sin embargo, la gravedad de los síntomas de la niña sugirió que podría haber otra mutación. Durante el análisis de los datos de NGS, se observó una señal anormal en los exones 13 y 14 del gen LDLR, lo que indicaba una posible eliminación de una copia de estos exones.
Amplificación múltiple de sondas dependiente de ligadura (MLPA, por sus siglas en inglés)
Para confirmar esta sospecha, se realizó una prueba llamada MLPA. Esta técnica usa sondas que se unen a partes específicas del ADN. Si hay una eliminación o duplicación, la eficiencia de las sondas cambia, lo que se puede detectar. La prueba MLPA confirmó que la niña y su madre tenían una eliminación en los exones 13 y 14 del gen LDLR. El padre no tenía esta eliminación.
Diagnóstico genético e implicaciones
La niña heredó dos mutaciones diferentes en el gen LDLR:
- Mutación paterna: Una pequeña eliminación en el exón 4, que causa una proteína truncada y no funcional.
- Mutación materna: Una eliminación en los exones 13 y 14, que afecta partes críticas del receptor de LDL.
Esto significa que la niña tiene heterocigosis compuesta, lo que cambia su diagnóstico de HF heterocigota (HeFH) a HF homocigota (HoFH). La HoFH es mucho más grave y aumenta el riesgo de problemas cardiovasculares en la infancia.
Desafíos en el diagnóstico genético de la HF
Aunque la NGS es una herramienta poderosa, tiene limitaciones para detectar eliminaciones o duplicaciones grandes. En este caso, sin la prueba MLPA, la eliminación en los exones 13 y 14 no se habría detectado, lo que podría haber llevado a un diagnóstico incorrecto.
Además, los síntomas de la HF grave pueden superponerse entre HeFH y HoFH, lo que dificulta el diagnóstico basado solo en los niveles de colesterol. Las pruebas genéticas son esenciales para aclarar estos casos.
Recomendaciones clínicas
- Pruebas familiares: Analizar al paciente y a sus padres juntos aumenta la probabilidad de detectar mutaciones complejas.
- Detección de eliminaciones o duplicaciones: Métodos como MLPA deben usarse junto con NGS para asegurar un diagnóstico completo.
- Intervención temprana: Los pacientes con HoFH necesitan tratamiento inmediato para prevenir complicaciones graves.
Conclusión
Este caso muestra la importancia de combinar NGS con MLPA para detectar eliminaciones o duplicaciones en el gen LDLR. La heterocigosis compuesta (mutación paterna y eliminación materna) explica la gravedad de los síntomas en la niña. Los médicos deben estar alerta a estas mutaciones cuando los síntomas no coinciden con los hallazgos iniciales.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000001224