¿Puede el receptor de estrógeno beta detener el avance del cáncer de mama triple negativo?
El cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) es uno de los tipos de cáncer de mama más agresivos. A diferencia de otros tipos, este no tiene receptores de estrógeno alfa (ERα), progesterona (PR) ni una amplificación del receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). Esto lo hace más difícil de tratar, ya que no responde a las terapias hormonales comunes. Además, suele reaparecer temprano y tiene un pronóstico menos favorable. Pero, ¿qué pasa si existe un receptor que podría ayudar a controlar su avance? Un estudio reciente sugiere que el receptor de estrógeno beta (ERβ) podría ser clave para frenar los efectos dañinos del receptor de andrógenos (AR) en este tipo de cáncer.
El papel del receptor de andrógenos en el TNBC
El receptor de andrógenos (AR) es una proteína que, en condiciones normales, responde a las hormonas masculinas como la testosterona. Sin embargo, en el cáncer de mama triple negativo, especialmente en un subtipo llamado luminal andrógeno receptor (LAR), el AR parece tener un papel negativo. Este subtipo representa más del 20% de los casos de TNBC. Aunque se han probado terapias para bloquear el AR, los resultados no han sido tan efectivos como se esperaba. Esto ha llevado a los científicos a investigar más a fondo cómo funciona el AR en este tipo de cáncer.
En este estudio, los investigadores analizaron muestras de tejido de 159 pacientes con TNBC. Descubrieron que los tumores con niveles altos de AR estaban asociados con un mayor riesgo de metástasis (cuando el cáncer se extiende a otras partes del cuerpo) y con etapas más avanzadas de la enfermedad. Esto sugiere que el AR no solo está presente en el TNBC, sino que también podría estar impulsando su avance.
Para confirmar esto, los científicos realizaron experimentos en células de cáncer de mama en el laboratorio. Usaron células de TNBC que tenían AR y otras que no. Cuando activaron el AR con una sustancia llamada dihidrotestosterona (DHT), las células con AR comenzaron a multiplicarse, moverse e invadir otros tejidos más rápidamente. Por otro lado, cuando bloquearon el AR con un medicamento llamado enzalutamida (Enza), estos efectos se redujeron. Estos hallazgos también se confirmaron en experimentos con ratones, donde la activación del AR aumentó el crecimiento de los tumores.
El receptor de estrógeno beta entra en escena
Aquí es donde entra el receptor de estrógeno beta (ERβ). Aunque no es tan conocido como el receptor de estrógeno alfa (ERα), el ERβ está presente en el 20-30% de los casos de TNBC. Los investigadores analizaron datos de 253 pacientes con TNBC y encontraron que aquellos con niveles altos de ERβ tenían menos probabilidades de que el cáncer reapareciera. Esto sugirió que el ERβ podría tener un papel protector.
Para probar esta idea, los científicos aumentaron la cantidad de ERβ en células de TNBC que tenían AR. Los resultados fueron sorprendentes: las células con más ERβ crecieron menos, se movieron menos y mostraron menos capacidad para invadir otros tejidos. Además, el ERβ revirtió un proceso llamado transición epitelial-mesenquimal (EMT), que es un mecanismo que las células cancerosas usan para volverse más agresivas. En otras palabras, el ERβ parece contrarrestar los efectos negativos del AR.
¿Cómo funciona esta interacción?
La pregunta clave es: ¿cómo logra el ERβ detener los efectos del AR? Los investigadores descubrieron que el ERβ y el AR interactúan físicamente dentro del núcleo de las células cancerosas. Esto significa que el ERβ podría estar interfiriendo con la capacidad del AR de activar ciertos genes que promueven el cáncer.
Para entender mejor esto, los científicos identificaron 130 genes que son activados por el AR pero que son inhibidos por el ERβ. Uno de estos genes, llamado NECTIN4, llamó especialmente la atención. NECTIN4 es una proteína que ayuda a las células cancerosas a volverse más agresivas y a extenderse. Los investigadores encontraron que el AR se une directamente al ADN cerca del gen NECTIN4 para activarlo, pero cuando el ERβ está presente, este proceso se bloquea.
NECTIN4: un objetivo prometedor
NECTIN4 no solo es importante en el laboratorio, sino que también parece tener un papel clínico. En muestras de tejido de pacientes con TNBC, los niveles altos de NECTIN4 estaban asociados con un mayor riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos. Esto sugiere que NECTIN4 podría ser un objetivo terapéutico importante.
De hecho, ya existe un medicamento llamado enfortumab vedotin que está diseñado para bloquear NECTIN4. Este medicamento ha sido aprobado para tratar otro tipo de cáncer, el cáncer de vejiga avanzado. Los investigadores sugieren que podría ser útil también en el TNBC, especialmente en los casos donde el AR está presente.
¿Qué significa esto para los pacientes?
Este estudio sugiere que el ERβ podría ser una pieza clave para controlar el cáncer de mama triple negativo, especialmente en los casos donde el AR está activo. Al bloquear los efectos del AR y reducir la actividad de genes como NECTIN4, el ERβ podría ayudar a frenar el avance del cáncer. Además, los hallazgos abren la puerta a nuevas terapias que combinen medicamentos que activen el ERβ con otros que bloqueen NECTIN4.
Sin embargo, es importante recordar que estos resultados provienen de estudios en laboratorio y con animales. Aunque son prometedores, se necesitan más investigaciones para confirmar si estas estrategias funcionarán en pacientes humanos.
Conclusión
El cáncer de mama triple negativo es un desafío enorme, pero estudios como este ofrecen esperanza. Al entender mejor cómo interactúan el receptor de andrógenos y el receptor de estrógeno beta, los científicos están encontrando nuevas formas de atacar este tipo de cáncer. La combinación de terapias dirigidas al AR, ERβ y NECTIN4 podría ser el futuro del tratamiento para muchos pacientes.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000002930