¿Puede la inmunoterapia cambiar el tratamiento del cáncer de mama?
El cáncer de mama ha sido históricamente considerado un tumor «frío» desde el punto de vista inmunológico. Esto significa que, en general, no provoca una respuesta fuerte del sistema inmunitario. Sin embargo, los avances en los inhibidores de los puntos de control inmunitario han revolucionado el panorama del tratamiento, haciendo que la inmunoterapia sea una opción emergente. Este artículo explora cómo el sistema inmunitario interactúa con el cáncer de mama, las características inmunológicas de la enfermedad y el uso de inhibidores de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y su ligando (PD-L1) en su tratamiento.
Introducción
El cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres en todo el mundo, con 2.1 millones de casos diagnosticados en 2018. A pesar de los avances en la detección y el tratamiento, el cáncer de mama metastásico sigue siendo difícil de curar debido a su naturaleza heterogénea y su resistencia a las terapias. La inmunoterapia, especialmente los inhibidores de los puntos de control inmunitario como PD-1 y CTLA-4, ha mostrado resultados prometedores en otros tipos de cáncer avanzados, como el melanoma y el cáncer de pulmón. Aunque el cáncer de mama se ha considerado tradicionalmente poco inmunogénico, estudios recientes sugieren que los inhibidores de PD-1/PD-L1 podrían ser útiles, especialmente en subtipos como el cáncer de mama triple negativo (TNBC) y el cáncer de mama HER2 positivo.
El sistema inmunitario y el cáncer de mama
El sistema inmunitario tiene un papel dual en el cáncer: por un lado, puede suprimir el crecimiento tumoral, pero también puede promover su progresión. La teoría de la «vigilancia inmunitaria» sugiere que el sistema inmunitario identifica y elimina células malignas. Sin embargo, los tumores desarrollan mecanismos para evadir esta vigilancia, como la pérdida de expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) o la presencia de receptores inhibidores como PD-1 y CTLA-4.
En el cáncer de mama, diferentes subtipos evaden el sistema inmunitario de maneras distintas. Por ejemplo, el cáncer de mama con receptores hormonales positivos (HR+) a menudo carece de antígenos tumorales y tiene baja expresión de MHC-I, lo que lo hace menos reconocible para el sistema inmunitario. Por otro lado, el TNBC, el subtipo más inmunogénico, escapa a la vigilancia inmunitaria creando un microambiente tumoral inmunosupresor.
Inmunogenicidad del cáncer de mama
La identificación de antígenos tumorales por el sistema inmunitario es crucial para desencadenar una respuesta antitumoral. Los neoantígenos, que surgen de mutaciones genéticas, juegan un papel importante en la inmunoterapia. La carga mutacional tumoral (TMB), o el número promedio de mutaciones por célula cancerosa, está asociada con la inmunogenicidad. El cáncer de mama tiene una TMB más baja en comparación con tumores más inmunogénicos como el cáncer de pulmón o el melanoma. Sin embargo, la TMB varía entre los subtipos de cáncer de mama. Por ejemplo, el cáncer de mama HER2 positivo tiene una TMB más alta y una mayor expresión de genes inmunitarios.
Mutaciones específicas, como las de los genes BRCA1 y BRCA2, están asociadas con una alta carga mutacional debido a defectos en los mecanismos de reparación del ADN. Tumores con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MMR) también son más inmunogénicos y responden mejor a los inhibidores de PD-1. Sin embargo, la deficiencia de MMR es rara en el cáncer de mama, ocurriendo en menos del 1% de los casos.
Linfocitos infiltrantes de tumor en el cáncer de mama
Los linfocitos infiltrantes de tumor (TILs) están relacionados con la inmunidad antitumoral preexistente y las respuestas clínicas en el cáncer de mama. Altos niveles de TILs se asocian con un mejor pronóstico en el TNBC y el cáncer de mama HER2 positivo, lo que los convierte en posibles biomarcadores para identificar pacientes que podrían responder bien a la inmunoterapia. Sin embargo, el valor pronóstico de los TILs sigue siendo controvertido en algunos estudios.
Diferentes subconjuntos de TILs proporcionan información variable. Por ejemplo, un aumento en las células T CD8+ se asocia con resultados favorables, mientras que las células T reguladoras (Tregs) están relacionadas con un microambiente inmunosupresor y un peor pronóstico en algunos subtipos de cáncer de mama.
La vía PD-1/PD-L1 en el cáncer de mama
La vía PD-1/PD-L1 es un punto de control inmunitario clave que inhibe las respuestas inmunitarias. PD-1 se expresa en células T, B y otras células inmunitarias, mientras que PD-L1 se expresa en células tumorales y células presentadoras de antígenos. La unión de PD-L1 a PD-1 atenúa la activación de los linfocitos, permitiendo que los tumores evadan la vigilancia inmunitaria.
En el cáncer de mama, la expresión de PD-L1 varía entre el 20% y el 34% y es más común en subtipos agresivos como el TNBC y el cáncer de mama HER2 positivo. El valor pronóstico de la expresión de PD-L1 es debatido, con algunos estudios asociándola con peores resultados y otros con una mejor supervivencia, especialmente en el TNBC.
Inhibidores de PD-1/PD-L1 en el cáncer de mama
El uso de inhibidores de PD-1/PD-L1 en el cáncer de mama ha sido explorado en varios estudios clínicos, con resultados mixtos. La monoterapia con estos agentes ha mostrado una eficacia limitada, especialmente en el TNBC y el cáncer de mama HER2 positivo. Por ejemplo, el estudio KEYNOTE-012, que evaluó pembrolizumab en TNBC, reportó una tasa de respuesta global (ORR) del 18.5% en pacientes con expresión de PD-L1.
Inhibidores de PD-L1, como atezolizumab y avelumab, también han sido investigados. Aunque los resultados han sido modestos, la expresión de PD-L1 y la infiltración de TILs parecen estar asociadas con mejores respuestas, aunque su uso como biomarcadores sigue siendo controvertido.
Terapias combinadas con inhibidores de PD-1/PD-L1
Dada la eficacia limitada de la monoterapia, se han explorado estrategias de combinación para mejorar el potencial terapéutico de los inhibidores de PD-1/PD-L1. Estas incluyen combinaciones con quimioterapia, terapias dirigidas molecularmente, radioterapia y otras inmunoterapias.
Combinación con quimioterapia
La quimioterapia, tradicionalmente considerada inmunosupresora, puede aumentar la inmunidad antitumoral cuando se combina con inhibidores de PD-1/PD-L1. Estudios clínicos han evaluado combinaciones de pembrolizumab con agentes como capecitabina y paclitaxel, con resultados variables. El estudio IMpassion130, que combinó atezolizumab con nab-paclitaxel, mostró mejoras significativas en la supervivencia en pacientes con TNBC y expresión de PD-L1.
Combinación con terapias dirigidas
La combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con terapias dirigidas a HER2, como trastuzumab, ha mostrado resultados prometedores en el cáncer de mama HER2 positivo. Otros enfoques incluyen la combinación con inhibidores de CDK4/6 y PARP, que están siendo evaluados en estudios clínicos.
Combinación con radioterapia
La radioterapia puede potenciar la eficacia de los inhibidores de PD-1/PD-L1 al inducir la muerte celular inmunogénica y promover respuestas inmunitarias sistémicas. Estudios clínicos están investigando esta combinación en el TNBC metastásico.
Combinación con otras inmunoterapias
La combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con otros tratamientos inmunitarios, como inhibidores de CTLA-4, ha mostrado efectos sinérgicos en otros tipos de cáncer. Estudios clínicos están explorando esta estrategia en el cáncer de mama.
Conclusión
El cáncer de mama, tradicionalmente considerado un tumor «frío», ha mostrado potencial para la inmunoterapia, especialmente en subtipos como el TNBC y el cáncer de mama HER2 positivo. Aunque los inhibidores de PD-1/PD-L1 en monoterapia han mostrado una eficacia limitada, las estrategias de combinación ofrecen esperanza para mejorar los resultados en esta enfermedad. El desarrollo de biomarcadores predictivos, como la expresión de PD-L1 y la infiltración de TILs, es crucial para identificar a los pacientes que más podrían beneficiarse de estos tratamientos.
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doi.org/10.1097/CM9.0000000000000710