¿Puede una fusión genética causar resistencia a los tratamientos contra el cáncer de pulmón?
El cáncer de pulmón es una de las enfermedades más temidas en el mundo moderno. Entre los distintos tipos, el adenocarcinoma de pulmón (LADC, por sus siglas en inglés) es uno de los más comunes. Este tipo de cáncer a menudo está relacionado con mutaciones en un gen llamado EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Los medicamentos que bloquean la actividad de este gen, conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), han sido un avance importante en el tratamiento. Sin embargo, muchos pacientes desarrollan resistencia a estos fármacos con el tiempo. ¿Qué sucede cuando el cáncer encuentra una manera de evadir estos tratamientos?
Un caso clínico revelador
En diciembre de 2014, una mujer china de 37 años, no fumadora, fue diagnosticada con adenocarcinoma de pulmón en estadio IV. La enfermedad había afectado su pulmón izquierdo, causado derrame pleural (acumulación de líquido en el espacio alrededor de los pulmones) y se había extendido a varios huesos. Los análisis moleculares mostraron que su tumor tenía una mutación en el gen EGFR, específicamente una deleción en el exón 19. Esto la convirtió en candidata ideal para recibir gefitinib, un fármaco que bloquea la actividad del EGFR.
Inicialmente, el tratamiento funcionó bien. La enfermedad se estabilizó y los efectos secundarios fueron leves, como una erupción cutánea de grado 1. Sin embargo, después de dos meses, el cáncer comenzó a avanzar nuevamente. Apareció una pequeña lesión en el cerebro y nuevas metástasis en otras partes del cuerpo. Los médicos decidieron tratar la lesión cerebral con radioterapia y combinaron quimioterapia con pemetrexed y cisplatino. Esto logró una respuesta parcial, y la paciente continuó con pemetrexed como terapia de mantenimiento durante 14 ciclos, manteniendo la enfermedad estable durante 23 meses.
En marzo de 2017, el cáncer volvió a progresar, esta vez en el pulmón izquierdo y el derrame pleural. Los médicos realizaron una nueva biopsia y analizaron el tumor con secuenciación de próxima generación (NGS). Los resultados revelaron algo inesperado: una fusión entre dos genes, SDC4 y ROS1. Esta fusión no estaba presente en la muestra inicial del tumor, lo que indicaba que había surgido como un mecanismo de resistencia al tratamiento con gefitinib.
¿Qué es una fusión genética?
Los genes son como manuales de instrucciones para las células. A veces, debido a errores en el ADN, partes de dos genes diferentes se unen, creando un nuevo gen «híbrido». Esto se llama fusión genética. En este caso, la fusión SDC4-ROS1 combina una parte del gen SDC4, que regula la expresión de otros genes, con el gen ROS1, que normalmente está involucrado en el crecimiento celular. El resultado es una proteína anormal que activa vías de señalización que promueven el crecimiento del cáncer, incluso en presencia de fármacos que bloquean el EGFR.
ROS1: un nuevo enemigo
El gen ROS1 es un protooncogén, lo que significa que, cuando se altera, puede convertirse en un motor del cáncer. En el cáncer de pulmón, las fusiones que involucran a ROS1 son poco frecuentes, ocurriendo en solo el 1-2% de los casos. Estas fusiones activan vías de señalización como PI3K/AKT/mTOR, STAT3 y RAS/MAPK/ERK, que ayudan a las células cancerosas a sobrevivir y multiplicarse.
En este caso, la fusión SDC4-ROS1 no estaba presente al inicio del tratamiento, lo que sugiere que surgió como una forma de evadir los efectos del gefitinib. Esto es un ejemplo de cómo el cáncer puede adaptarse y encontrar nuevas formas de crecer, incluso bajo la presión de los tratamientos.
Un nuevo enfoque terapéutico
Ante la presencia de la fusión SDC4-ROS1, los médicos decidieron cambiar el tratamiento a crizotinib, un fármaco que inhibe la actividad de ROS1. Este medicamento logró una respuesta parcial, con la resolución del derrame pleural y un control de la enfermedad durante 16 meses. Sin embargo, en agosto de 2018, el cáncer volvió a avanzar, lo que llevó a la necesidad de ajustar el tratamiento nuevamente.
Este caso resalta la importancia de realizar análisis moleculares detallados cuando un paciente desarrolla resistencia a los tratamientos. La identificación de la fusión SDC4-ROS1 permitió un enfoque terapéutico más preciso, aunque temporalmente efectivo.
¿Por qué ocurre esto?
La resistencia a los tratamientos es un problema común en el cáncer. En este caso, la inhibición del EGFR pudo haber creado una presión selectiva que favoreció la aparición de células con la fusión SDC4-ROS1. Otra posibilidad es que estas células ya existieran en el tumor en pequeñas cantidades y se volvieron dominantes cuando las células sensibles al gefitinib fueron eliminadas.
Este fenómeno, conocido como plasticidad tumoral, muestra cómo el cáncer puede cambiar y adaptarse para sobrevivir. También subraya la necesidad de investigar nuevas estrategias terapéuticas, como la combinación de fármacos que ataquen múltiples vías de señalización al mismo tiempo.
Conclusiones
El caso de esta paciente ilustra cómo las fusiones genéticas, como SDC4-ROS1, pueden ser un mecanismo de resistencia a los tratamientos dirigidos en el cáncer de pulmón. La identificación de estas alteraciones permite un enfoque terapéutico más personalizado, aunque el desafío de la resistencia sigue siendo un obstáculo importante.
La investigación continua es esencial para entender mejor estos mecanismos y desarrollar estrategias que prevengan o superen la resistencia. Mientras tanto, la secuenciación genómica amplia sigue siendo una herramienta clave para guiar las decisiones de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000555
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