¿Pueden las infecciones bacterianas y el microbioma intestinal influir en el cáncer colorrectal?
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tipos de cáncer más comunes en el mundo. Cada año, causa más de 0.57 millones de muertes. Es el tercer cáncer más frecuente a nivel global y el segundo en China. Pero, ¿qué papel juegan las bacterias y el microbioma intestinal en su desarrollo? Esta pregunta es clave para entender cómo prevenir y tratar esta enfermedad.
El cáncer colorrectal no aparece de la noche a la mañana. Es un proceso gradual. Comienza con la transformación de tejido sano en pólipos precancerosos o adenomas en el colon. El colon es el hogar de una comunidad bacteriana enorme y dinámica, con hasta 100 billones de microorganismos. Este microbioma intestinal, que incluye bacterias, virus, arqueas, hongos y sus genomas, es esencial para mantener la salud del intestino. Cuando el microbioma se desequilibra, puede provocar inflamación crónica y la producción de sustancias cancerígenas, lo que contribuye al desarrollo de tumores. Sin embargo, aún no está claro cómo las bacterias intestinales y sus factores de virulencia (sustancias que ayudan a las bacterias a causar enfermedades) están directamente relacionados con el CCR en humanos.
Alrededor del 20% de los cánceres humanos están relacionados con infecciones por virus, bacterias o parásitos. Aunque las infecciones virales han sido ampliamente estudiadas, las bacterianas, como la causada por Helicobacter pylori y su relación con el cáncer de estómago, han recibido menos atención. Una bacteria que ha llamado la atención es Salmonella enterica, un patógeno (microorganismo que causa enfermedades) que afecta tanto a humanos como a animales. Estudios han mostrado que las personas con CCR o pólipos precancerosos tienen niveles más altos de anticuerpos contra la flagelina (una proteína de Salmonella) en comparación con personas sanas. Esto sugiere una posible conexión entre Salmonella y el CCR. Factores como el tabaquismo y la dieta, especialmente el consumo de hierro, podrían influir en esta relación.
En estudios con ratones, se ha observado que la infección por Salmonella, especialmente con cepas que producen la proteína AvrA, aumenta la incidencia de tumores colorrectales. Además, AvrA se encuentra con más frecuencia en el tejido cercano a los tumores humanos que en personas sin cáncer, lo que indica que podría estar involucrada en el desarrollo del CCR.
¿Cómo contribuyen las bacterias al cáncer? Las bacterias pueden crear un entorno favorable para el crecimiento de tumores. Por ejemplo, Bacteroides fragilis está presente en mayor cantidad en los tumores de pacientes con cáncer de colon y en modelos animales. Las bacterias también pueden manipular las vías de señalización celular, como las proteínas p53, APC/β-catenina y NF-κB, utilizando sus propios efectores (sustancias que modifican las células del huésped) y metabolitos (productos de su metabolismo).
La infección por Salmonella es especialmente relevante. En EE. UU., más de un millón de personas se infectan cada año, principalmente por alimentos contaminados. El uso excesivo de antibióticos ha contribuido a esta alta tasa de infección. Salmonella puede causar desde una gastroenteritis leve hasta infecciones graves. Algunas personas se convierten en portadores crónicos, excretando la bacteria sin síntomas. En modelos animales, la infección recurrente por Salmonella reduce la protección contra la inflamación intestinal y acelera el envejecimiento molecular de las enzimas protectoras del huésped.
Estudios en países escandinavos han encontrado un mayor riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) después de una infección por Salmonella no tifoidea. Además, el estado de portador de Salmonella serotipo Typhi está relacionado con un mayor riesgo de cáncer de vesícula biliar. En los Países Bajos y Dinamarca, se ha observado un aumento en la incidencia de CCR después de infecciones por Salmonella, especialmente con el serotipo Enteritidis y en el colon proximal. Sin embargo, algunos estudios no han encontrado este vínculo, lo que indica que se necesita más investigación.
Los modelos animales han sido clave para estudiar los efectos crónicos de la infección por Salmonella. En ratones genéticamente predispuestos, como los modelos AOM/DSS o los deficientes en APC, la infección crónica con Salmonella aumenta significativamente la incidencia de tumores colorrectales. La proteína AvrA, presente en la mucosa colorrectal de pacientes con CCR, juega un papel crucial en la formación de tumores. Esto sugiere que la infección crónica puede no causar cáncer en personas con un sistema inmunológico sano, pero representa un riesgo significativo en personas genéticamente susceptibles.
Los factores de virulencia de las bacterias, como el sistema de secreción tipo 3 (T3SS), son esenciales para la infección por Salmonella. El T3SS inyecta efectores en el citoplasma de las células del huésped, facilitando la supervivencia de la bacteria y la manipulación de las células. Las islas de patogenicidad de Salmonella (SPIs) codifican estos factores de virulencia. AvrA, un efector de SPI1, tiene actividades antiinflamatorias al inhibir las vías de NF-κB y JNK, reduciendo los mediadores inflamatorios. AvrA está presente en la mayoría de las cepas de Salmonella no tifoidea, pero no en las tifoideas. Su expresión varía según la presentación clínica, siendo detectable en casos de enteritis pero no en enfermedades sistémicas.
Las modificaciones postraduccionales (MPTs) realizadas por las bacterias también contribuyen al cáncer. Las MPTs, como la fosforilación, acetilación y ubiquitinación, regulan la actividad de las proteínas y son explotadas por los patógenos para modificar las proteínas del huésped. AvrA tiene propiedades de desubiquitinación y acetiltransferasa, lo que afecta a proteínas como IκBα y β-catenina. Estas modificaciones inhiben las vías de NF-κB y activan la vía de β-catenina, contribuyendo al desarrollo del cáncer colorrectal. Además, la acetilación de p53 por AvrA aumenta su estabilidad y actividad transcripcional, influyendo en la progresión del cáncer.
El microbioma intestinal también juega un papel importante en el CCR. Los cambios en su composición, como el crecimiento excesivo de patógenos orales y la disminución de especies comensales, se observan en las diferentes etapas de la formación de tumores. Algunas bacterias, como Escherichia coli productora de pks, Fusobacterium nucleatum y Peptostreptococcus anaerobius, han sido identificadas como promotoras de tumores. La infección por Salmonella altera la comunidad microbiana, y la infección crónica puede cambiar permanentemente el perfil y la función del microbioma. Las bacterias productoras de butirato, que reducen la expresión de los genes de la isla de patogenicidad de Salmonella, disminuyen en los adenomas y el CCR.
En resumen, la evidencia emergente destaca el papel de las infecciones bacterianas y el microbioma en el desarrollo del CCR. La infección por Salmonella, especialmente a través de factores de virulencia como AvrA, manipula las vías de señalización del huésped, contribuyendo a la formación de tumores. La composición y función del microbioma intestinal son cruciales en el riesgo de CCR, y su desequilibrio fomenta la inflamación crónica y la producción de sustancias cancerígenas. Futuras investigaciones deberán confirmar el papel directo de las infecciones en el desarrollo del CCR y explorar nuevas formas de abordar las vías que contribuyen a la formación de tumores intestinales.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001979
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