Relojes Epigenéticos en la Población Pediátrica: ¿Cuándo y Por Qué Marcan el Tiempo?
¿Alguna vez te has preguntado cómo nuestro cuerpo «recuerda» su edad biológica? ¿O cómo los factores ambientales pueden influir en nuestro desarrollo desde una edad temprana? La respuesta podría estar en los llamados «relojes epigenéticos», una herramienta fascinante que está revolucionando nuestra comprensión del crecimiento y el envejecimiento, especialmente en los niños.
Introducción
La metilación del ADN (ADNm) es una modificación epigenética que implica la adición de un grupo metilo a una parte específica del ADN. Este proceso es crucial para el desarrollo y el crecimiento. Durante la vida fetal, la ADNm participa en procesos vitales como la diferenciación celular, la inactivación del cromosoma X y el crecimiento del feto. Después del nacimiento, la ADNm ayuda a mantener la identidad de las células, asegura la estabilidad del genoma, responde a factores externos y participa en el desarrollo del sistema nervioso e inmunológico.
El reloj epigenético, también conocido como el reloj de ADNm, estima la edad de cualquier fuente de ADN (células, tejidos u órganos) basándose en un conjunto relativamente pequeño de sitios específicos en el ADN. Desde su creación en 2011, este reloj ha sido considerado una herramienta prometedora para estudiar el desarrollo, el cáncer y el envejecimiento. Sin embargo, su papel en la población pediátrica apenas comienza a entenderse. La infancia es un período crítico en el que la programación epigenética es sensible a influencias externas. La edad epigenética no es lineal a lo largo de la vida, y los cambios en la ADNm en la infancia difieren de los que ocurren más tarde. Influenciada por factores genéticos y ambientales, la ADNm se ha convertido en un mecanismo clave para comprender la interacción entre los genes y el ambiente en el desarrollo normal y las enfermedades relacionadas.
Relojes Epigenéticos para la Población Pediátrica
Inicialmente, los relojes epigenéticos se desarrollaron para adultos o para todas las edades, lo que sacrificaba la precisión en la predicción de la edad cronológica en niños para servir a una población más amplia. Para entender mejor los cambios relacionados con la edad en la ADNm en pediatría, se han introducido relojes específicos para neonatos y niños. En los últimos cinco años, se han desarrollado varios estimadores pediátricos que utilizan diferentes conjuntos de sitios en el ADN de diversas edades y tejidos. Estos relojes cubren tanto a bebés prematuros como a término, y a niños menores de 20 años.
Relojes Epigenéticos para la Estimación de la Edad Gestacional (EG)
Incluso antes del desarrollo del reloj epigenético de EG, la EG en sí misma se ha asociado con cambios en la metilación en varios sitios del ADN. En 2016, se desarrollaron dos relojes epigenéticos de EG, Knight y Bohlin, para predecir la edad de ADNm en neonatos. El reloj Knight, basado en muestras de sangre del cordón umbilical y de manchas de sangre de 1434 neonatos, utiliza 148 sitios específicos en el ADN distribuidos uniformemente en el genoma. El reloj Bohlin, desarrollado con muestras de sangre del cordón umbilical de 1753 recién nacidos, utiliza 96 sitios específicos en el ADN. Ambos relojes mostraron que los modelos de regresión basados en ultrasonidos superan a los modelos basados en la última menstruación (LMP) en términos de ajuste del modelo y error estándar.
Relojes Epigenéticos para la Edad Cronológica Pediátrica
En 2013, Horvath desarrolló el primer reloj epigenético pan-tejido, utilizando 353 sitios específicos en el ADN en casi todos los tipos de células y tejidos humanos. Otro estimador de edad de ADNm de amplio espectro, el reloj de piel y sangre, se introdujo para capturar la aceleración del envejecimiento en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). Sin embargo, estos relojes sacrifican precisión en la población pediátrica para servir a todas las edades. Por lo tanto, se desarrollaron relojes específicos para niños. En 2019 y 2020, Wu et al y McEwen et al diseñaron dos relojes epigenéticos específicos para niños. El reloj de Wu, basado en muestras de sangre de 716 niños, utiliza 111 sitios específicos en el ADN. El reloj PedBE, basado en células epiteliales bucales de 1032 sujetos, utiliza 94 sitios específicos en el ADN y logra una alta precisión en la estimación de la edad de ADNm.
Desviación de la Edad Epigenética (EAD) en la Población Pediátrica
La aplicación de los relojes epigenéticos revela individuos cuyas edades cronológica y epigenética divergen. La aceleración positiva de la edad epigenética (PEAA) ocurre cuando la edad epigenética es mayor de lo esperado, mientras que la aceleración negativa de la edad epigenética (NEAA) ocurre cuando es menor. En la población pediátrica, las EAD pueden reflejar trayectorias de desarrollo, enfermedades del desarrollo y condiciones ambientales.
Biomarcadores de Trayectorias de Desarrollo
Las desviaciones de la edad epigenética están asociadas con características de desarrollo como el peso, el índice de masa corporal (IMC), la altura, la masa grasa, la densidad ósea y el momento de la pubertad. Por ejemplo, un PEAA de 5 años en promedio está relacionado con una disminución significativa en el tiempo hasta la menarquia en las niñas. Una mayor aceleración de la edad al nacer está asociada con un crecimiento más rápido en peso e IMC durante la infancia y la adolescencia.
Desviaciones bajo Exposición Ambiental
Los factores ambientales, incluyendo exposiciones físicas y sociales, pueden influir en la ADNm pediátrica. Las exposiciones prenatales como la contaminación del aire, el consumo de alcohol materno y la nutrición materna afectan a los recién nacidos a través de la comunicación materno-fetal. Las exposiciones infantiles a la violencia, el abuso sexual y el bajo estatus socioeconómico también están asociadas con EAD. Estudios en animales han identificado la programación del desarrollo del eje de estrés hipotalámico-pituitario-adrenal como un objetivo en la epigenética para la investigación de la salud pediátrica.
Indicadores de Enfermedades del Desarrollo
Las desviaciones de la edad epigenética están vinculadas a enfermedades del desarrollo como alergias, asma y trastorno del espectro autista (TEA). Por ejemplo, un aumento de 1 año en EAA está asociado con mayores niveles de inmunoglobulina E sérica total y mayores probabilidades de asma y sensibilización atópica. En el TEA, un aumento en la desviación de la edad PedBE es consistente con fenotipos alterados relacionados con el desarrollo, como un mayor crecimiento corporal y del cráneo.
Comprendiendo el Mecanismo detrás de los Relojes Epigenéticos Pediátricos
El uso de métodos de aprendizaje automático para analizar grandes conjuntos de sitios metilados en el ADN ha generado relojes epigenéticos poderosos. Sin embargo, este enfoque basado en datos plantea desafíos para entender el mecanismo subyacente. La superposición limitada entre los relojes para pediatría y adultos se interpretó inicialmente como la diferencia en los procesos biológicos entre el desarrollo y el envejecimiento. Sin embargo, la falta de superposición se debe al algoritmo detrás de ellos, que selecciona un número relativamente pequeño de sitios específicos en el ADN para construir los relojes.
Los análisis de sitios individuales y grupos ayudan a desentrañar la función de los sitios específicos en el ADN y los genes relacionados. Los sitios específicos en el ADN ubicados en los cuerpos de los genes tienen más probabilidades de tener una disminución en la ADNm, mientras que aquellos en las regiones promotoras y potenciadoras tienden a tener un aumento en la ADNm. Los análisis de enriquecimiento de ontología génica y las vías de KEGG sugieren vínculos entre los relojes epigenéticos y el desarrollo de células y tejidos. El «tic-tac» de los relojes epigenéticos refleja una progresión general de sitios específicos en el ADN altamente y poco metilados a un nivel intermedio cercano al 50%, lo que indica un suavizado del paisaje epigenético.
La ADNm capturada por los relojes epigenéticos también puede ser secundaria a otras modificaciones de la cromatina. La modificación de histonas afecta la ADNm, y la hipometilación del ADN causa una redistribución de las modificaciones de polcomb y histonas. El reloj epigenético puede ser secundario a otras partes de las redes epigenéticas más amplias, que consisten en otros cambios epigenéticos.
Comentarios Finales y Perspectivas Futuras
Los relojes epigenéticos han surgido como herramientas valiosas para comprender el desarrollo, el crecimiento y las enfermedades en la primera infancia. Los estudios futuros deberían centrarse en generar relojes específicos para tejidos, desarrollar modelos animales pediátricos, comprender los mecanismos moleculares subyacentes a los relojes epigenéticos y determinar las consecuencias de los relojes epigenéticos. Una comprensión más profunda del mecanismo molecular detrás de los relojes puede ayudar a identificar posibles objetivos terapéuticos para las modificaciones epigenéticas.
For educational purposes only.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001723