¿Cómo enfrentar las mutaciones complejas en el cáncer de pulmón? Un caso de resistencia a los tratamientos
El cáncer de pulmón es una de las enfermedades más desafiantes de nuestro tiempo. En particular, un tipo llamado adenocarcinoma de pulmón, impulsado por mutaciones en el gen EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), representa un grupo importante de casos. Aunque los medicamentos conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs, por sus siglas en inglés) han cambiado la forma en que tratamos este cáncer, la resistencia a estos tratamientos sigue siendo un problema grave. Este caso clínico muestra la historia de una paciente de 66 años con una mutación rara y compleja en el EGFR, que ilustra los desafíos y las estrategias para enfrentar la resistencia.
Presentación clínica y tratamiento inicial
En abril de 2014, la paciente llegó al hospital con una tos severa. Después de varios exámenes, se le diagnosticó adenocarcinoma de pulmón en etapa IV. Las imágenes médicas mostraron un tumor en el pulmón izquierdo, ganglios linfáticos agrandados en el mediastino, líquido en la pleura y varias metástasis en el cerebro. Una biopsia confirmó el diagnóstico de adenocarcinoma. Además, se identificó una mutación específica en el gen EGFR, conocida como deleción del exón 19 (19del).
Basándose en estos hallazgos, los médicos iniciaron un tratamiento con icotinib, un medicamento de primera generación que bloquea la actividad del EGFR. La paciente también recibió radioterapia dirigida a las metástasis cerebrales. Después de unos meses, los exámenes mostraron que el tumor había disminuido de tamaño, lo que se conoce como una respuesta parcial. Este buen resultado se mantuvo durante 30 meses.
Progresión de la enfermedad y segunda línea de tratamiento
En octubre de 2016, los médicos notaron que el tumor en el pulmón había comenzado a crecer nuevamente. Una nueva biopsia reveló que, además de la mutación 19del, había aparecido otra mutación llamada T790M, que es una causa común de resistencia a los tratamientos de primera generación.
Ante esta situación, los médicos decidieron cambiar el tratamiento a osimertinib, un medicamento de tercera generación diseñado para bloquear el EGFR incluso en presencia de la mutación T790M. Tres meses después, los exámenes mostraron otra respuesta parcial, pero nueve meses más tarde, el tumor comenzó a crecer lentamente de nuevo.
Aparición de una mutación cuádruple y tercera línea de tratamiento
En julio de 2017, los médicos realizaron una nueva biopsia y utilizaron una técnica avanzada llamada secuenciación de próxima generación (NGS, por sus siglas en inglés) para analizar el tumor. Los resultados mostraron una combinación rara de mutaciones: 19del, T790M, C797G y V834L. Estas mutaciones estaban presentes en diferentes proporciones, y dos de ellas (T790M y C797G) se encontraban en el mismo segmento del gen EGFR, lo que se conoce como in cis.
Basándose en estudios previos que sugieren que la combinación de medicamentos de primera y tercera generación puede ser efectiva en ciertos casos, los médicos decidieron tratar a la paciente con icotinib y osimertinib al mismo tiempo. Dos meses después, los exámenes mostraron que la enfermedad se había estabilizado.
Progresión posterior y cuarta línea de tratamiento
A pesar de la estabilidad inicial, cuatro meses después la paciente comenzó a sentir un dolor intenso en la espalda. Las imágenes de resonancia magnética (MRI) revelaron metástasis en varias vértebras. Un análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA) confirmó la presencia de las mismas mutaciones, aunque en proporciones muy bajas.
En este punto, los médicos decidieron cambiar el enfoque del tratamiento. La paciente recibió quimioterapia con carboplatino y pemetrexed, junto con bevacizumab, un medicamento que bloquea el crecimiento de los vasos sanguíneos del tumor. También se realizó una vertebroplastia (un procedimiento para estabilizar las vértebras) seguida de radioterapia. En el último seguimiento, en abril de 2018, la enfermedad se había estabilizado.
Mecanismos de resistencia y implicaciones terapéuticas
La mutación C797S/G en el EGFR es una causa conocida de resistencia a los medicamentos de tercera generación como osimertinib. Estudios en laboratorio han demostrado que cuando las mutaciones T790M y C797S/G están in cis (en el mismo segmento del gen), la combinación de medicamentos puede no ser efectiva. En este caso, la presencia de estas mutaciones in cis probablemente contribuyó a la respuesta temporal al tratamiento dual.
Por otro lado, la mutación V834L es muy poco común y su papel en la resistencia a los tratamientos no está claro. En esta paciente, la alta proporción de esta mutación al momento de la progresión sugiere que podría estar relacionada con la resistencia, aunque se necesitan más estudios para entender su impacto.
Estrategias terapéuticas en discusión
Este caso resalta la importancia de realizar análisis moleculares repetidos para guiar el tratamiento. La resistencia inicial al icotinib fue causada por la mutación T790M, que luego fue controlada con osimertinib. Sin embargo, la aparición de las mutaciones C797G y V834L muestra cómo los tumores pueden cambiar bajo la presión de los tratamientos.
Aunque la combinación de medicamentos proporcionó un control temporal de la enfermedad, la progresión posterior indica que las estrategias actuales tienen limitaciones. Las bajas proporciones de las mutaciones en el ADN tumoral circulante sugieren que puede haber diferentes clones tumorales o heterogeneidad espacial, lo que requiere enfoques más amplios.
Conclusión
Este caso ilustra la complejidad de la resistencia en el cáncer de pulmón impulsado por mutaciones en el EGFR. La aparición de una mutación cuádruple (19del/T790M/C797G/V834L) después de varios tratamientos resalta la necesidad de monitorear continuamente los cambios genéticos y personalizar las terapias. Aunque la combinación de medicamentos puede ofrecer beneficios temporales en ciertos casos, se necesitan nuevos enfoques para superar la resistencia causada por mutaciones in cis.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000196
For educational purposes only.